顶刊精要｜Alex A. Adjei教授：二十年突破性进展——改变胸腔恶性肿瘤的治疗格局

Taussig Cancer Center, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio

引言

2006年JTO创刊时，尚无证据支持对高危人群进行常规肺癌筛查可提高生存率。早期使用痰细胞学和胸部X线进行筛查的研究未能显示可降低肺癌死亡率。2011年公布的美国国家肺癌筛查试验（NLST）结果成为关键转折点：与传统胸部X线相比，对55-74岁重度吸烟者等高危人群使用低剂量计算机断层扫描（LDCT）进行筛查，可使肺癌死亡率降低20%。2020年发布的荷兰-比利时肺癌筛查试验（NELSON）结果进一步验证了LDCT筛查可带来生存获益。目前，包括美国、加拿大、中国以及多个欧洲国家在内的多个国家已推荐并实施针对高危人群的年度LDCT筛查。

正电子发射断层扫描-计算机断层扫描（PET-CT）和磁共振成像（MRI）等影像学技术的改进，提高了初步诊断、治疗后复发及分期的准确性。PET-CT能识别亚厘米级病灶，发现以往被归为III期的低负荷IV期病变。此外，影像组学（从影像中提取定量数据）已成为预测肿瘤行为和治疗反应的新兴领域。介入放射学（针对外周肿瘤）和支气管镜技术（如EBUS引导下活检、导航支气管镜）的进步，显著提升了组织获取的可靠性。同时，免疫组化技术的发展，特别是Napsin-A和p40等标志物的应用，也进一步提高了肺癌分型的准确性。

肺癌的病理分型持续演进，特别是2015年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤分类的更新——将分子和遗传学见解纳入传统组织病理学框架：腺癌根据组织学模式分为附壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型和实体型，有助于判断预后和指导治疗决策。过去三年中，还引入了“经气道播散（STAS）”的概念。

基于关键转录因子表达，不同分子亚型的SCLC被识别和鉴定出来：

• SCLC-A（ASCL1驱动型）：最常见，其特征是ASCL1高表达，呈现典型神经内分泌分化特征。

• SCLC-N（NEUROD1驱动型）：以NEUROD1高表达为特征，也呈现神经内分泌分化特征，但生物学特性与SCLC-A不同。

• SCLC-P（POU2F3驱动型）：非神经内分泌亚型，以POU2F3高表达为特征，POU2F3是丛细胞内主要的转录因子。

• SCLC-I（炎症性，YAP1驱动型）：近期被识别的以YAP1和免疫相关基因高表达为特征，且呈现神经内分泌标志物低表达，可能反映肿瘤微环境（TME）中的炎症与免疫状态，对指导免疫治疗具有潜在意义。

2006年使用第六版肺癌TNM分期，2010年第七版对T和M分期作出重大修改。2017年第八版进一步修订。2025年1月生效的第九版对N2和M1c进行了细分：N2细分为N2a（单站N2淋巴结转移）和N2b（多站N2淋巴结转移）；M1c细分为M1c1（胸腔外单个器官的多发转移）和M1c2（胸腔外多个器官的多发转移）；T分期与第八版相比无变化。

二代测序（NGS）的出现彻底改变了肺癌的诊断方式，使全面的分子特征分析（分子谱分析）成为可能。目前已在非小细胞肺癌（NSCLC）中识别出九种可靶向干预的驱动突变。过去四年，液体活检通过检测血液样本中循环肿瘤DNA（ctDNA）及其他生物标志物，已成为一种微创的诊断手段。这些工具在疾病进展监测、耐药突变检测以及治疗决策指导等方面有望发挥重要作用。

过去二十年来，外科技术的进步降低了手术并发症和死亡率，并扩大了适合接受手术治疗的患者群体。主要进展包括以下方面：

• 微创手术：电视辅助胸腔镜手术（VATS）已成为可切除NSCLC的标准治疗，其优势包括术后疼痛减轻、住院时间缩短以及恢复更快，且肿瘤学疗效与开胸手术相当。机器人辅助手术（RATS）进一步优化了肺癌微创手术的操作精度。

• 早期肺癌亚肺叶切除：CALGB 140503和JCOG0802等研究表明，对于直径≤2cm且淋巴结阴性的周围型小肿瘤，亚肺叶切除术在肿瘤学结局方面不劣于肺叶切除术，同时可保留更多肺功能。

• 立体定向体部放射治疗（SBRT）：也称为立体定向消融放射治疗（SABR），对早期、医学上不能手术或拒绝手术的NSCLC患者具有变革性意义，局部控制率与手术相当。

• 图像引导放射治疗（IGRT）：IGRT利用CT、MRI或PET等成像技术，确保射线精准照射至肿瘤部位并最大限度减少对正常组织的辐射暴露，这对于肺部肿瘤（随呼吸运动而位置不断变化）尤为重要。IGRT可降低对心脏、食管和脊髓等周围重要结构的辐射剂量。此外，它还能根据肿瘤大小或位置的变化，实时调整治疗方案，提高治疗适应性。

• 调强放疗（IMRT）：IMRT通过调节单个射线束的强度实现高度适形的剂量分布，尤其适用于不规则形状肿瘤，目前广泛用于局部晚期NSCLC和SCLC。

• 适应性放射治疗（ART）：ART根据治疗过程中肿瘤大小、形状或位置的变化，以及患者解剖结构的改变，动态调整治疗方案，常结合每日影像监测。近年来，人工智能（AI）技术被用于实现个体化方案的优化。ART可提高肿瘤控制率并降低对正常组织的毒性。

质子治疗使用质子而非光子，其能量在特定深度（布拉格峰）集中释放，最大限度减少对周围组织的损伤。近年来，质子治疗已越来越多地用于局部晚期肺癌及再程放疗。

化疗

• 辅助治疗：JBR.10研究显示，顺铂联合长春瑞滨辅助治疗IB-II期NSCLC患者，显著改善了总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。

• 转移性疾病：2006年初，转移性NSCLC的标准一线治疗方案为铂类双药联合紫杉醇、吉西他滨、多西他赛或长春瑞滨，二线治疗则使用培美曲塞。2006年10月，紫杉醇/卡铂/贝伐珠单抗获批用于非鳞NSCLC的治疗，这也进一步强化了腺癌与鳞癌的病理区分。2008年，顺铂联合培美曲塞获批用于非鳞NSCLC的一线治疗，此后传统化疗药物未再有重大突破。

靶向治疗

自2004年发现EGFR突变是吉非替尼靶点以来，已有多款针对九个基因异常驱动蛋白的小分子激酶抑制剂获批。

美国和中国批准的TKIs（EGFR/ALK/ROS1）

美国和中国批准的靶向其他AGAs的TKIs

• 辅助治疗：奥希替尼（用于EGFR突变）和阿来替尼（用于ALK重排）获批用于IB-IIIA期可切除NSCLC。

• 局部晚期NSCLC：对于不可切除的EGFR突变III期NSCLC，根治性放化疗后使用奥希替尼巩固治疗是领域内重大进展。

免疫治疗

PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂彻底改变了肺癌的治疗模式，尤其是在PD-L1高表达患者中，免疫治疗展现出持久应答，并显著改善了患者生存。

美国和中国批准的ICIs

• 辅助治疗：帕博利珠单抗和阿替利珠单抗（用于肿瘤细胞PD-L1≥1%的患者）均获批用于根治性手术及四周期含铂化疗后为期1年的辅助治疗。

• 围手术期治疗：术前使用免疫疗法具有理论优势——肿瘤新抗原负荷较高，能够有效激活CD8+T细胞。CheckMate 816研究显示，新辅助化疗联合免疫治疗可实现长期生存改善；围手术期方案则采用新辅助化疗联合免疫治疗后，再进行为期一年的免疫治疗。

• 局部晚期NSCLC：在不可切除III期NSCLC患者中，放化疗后予度伐利尤单抗巩固治疗1年，5年OS率为42.9%（对照组为33.4%）。

• 转移性疾病：多个PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合化疗/CTLA-4抑制剂（双免治疗）已成为无驱动基因突变患者的一线标准治疗。

抗体偶联药物（ADC）

ADC由靶向肿瘤细胞表面特定抗原的抗体与细胞毒性药物（即“有效载荷”）通过连接子偶联而成，其代表了使用化疗药物实现肿瘤靶向治疗的最精准策略之一。然而，由于肿瘤的抗原表达水平并不总是与治疗反应相关，因此仍需进一步研究。

SCLC治疗进展

免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）联合铂类-依托泊苷化疗已被批准作为广泛期SCLC的一线治疗。阿替利珠单抗联合芦比替则获批用于一线诱导化疗+阿替利珠单抗后的维持治疗。此外，对于在接受铂类为基础化疗和根治性放疗后疾病未进展的局限期SCLC患者，度伐利尤单抗获批作为巩固治疗（为期2年）。基于III期DELLphi-304研究数据（中位OS为13.6个月，而化疗组为8.3个月），靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE）塔拉妥珠单抗已获得加速审批，用于广泛期SCLC患者的二线治疗。

间皮瘤治疗进展

20多年前，间皮瘤这一难治性疾病迎来了首个重大突破：吉西他滨联合顺铂被确立为新的标准疗法，相比单用顺铂，患者的生存期有所改善。2016年，贝伐珠单抗+铂类+培美曲塞联合方案显示出生存获益（OS：18.8个月 vs. 16.1个月），然而，该方案尚未在全球范围内获批并广泛采用。2020年，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗方案被批准用于恶性间皮瘤的一线治疗（中位OS为18.1个月，对照组为14.1个月）。2024年，化疗联合帕博利珠单抗获批用于晚期恶性胸膜间皮瘤的一线治疗，但该方案目前尚未被广泛使用。手术方面，MARS-2研究显示扩大胸膜切除/剥脱术联合化疗较单纯化疗的疗效更差，且出现更严重的不良反应。基因组学则揭示了BAP1、CDKN2A等抑癌基因的高频突变，以及胚系BAP1综合征的相关信息。针对YAP/TEAD通路的VT3989等候选药物正在难治性间皮瘤中开展试验。

支持性护理与患者倡导进展

目前，姑息治疗和心理社会关怀的早期整合趋势日益明显。个性化的支持性护理计划如今与患者的个人价值观、治疗目标和偏好相一致。尽管这些做法在西方已较为普遍，但在许多国家仍需进一步推进。此外，生存者护理也日益受到重视，对缓解痛苦以及确保治疗公平可及的关注也显著提升。患者倡导在制定公共政策、推动筛查以及减少污名化方面发挥了关键作用。

过去二十年，影像技术、分子生物学和治疗创新的突破推动了肺癌筛查、诊断和治疗的巨大变革。LDCT筛查的广泛普及，有效实现了肺癌诊断阶段的前移；分子谱分析和液体活检则提升了诊断精度，为个性化治疗策略提供了依据。靶向治疗和免疫治疗的出现彻底改变了恶性肿瘤的治疗模式，显著提高了晚期患者的生存率。然而，展望未来二十年，须致力于消除肺癌护理中的不平等现象，确保所有患者（无论地理位置或社会经济状况）都能公平地获得这些先进医疗成果。国际肺癌研究协会（IASLC）致力于引领这一进程，推动全球肺癌治疗的公平化。