News｜从蜥蜴毒液到年销600亿：一文读懂GLP-1类药物的前世今生

要理解这类药物，先要理解一个概念——肠促胰岛素效应（incretin effect）。

1932年，比利时生理学家Jean La Barre创造了incrétine一词，将肠道（intestine）、分泌（secretion）和胰岛素（insulin）组合在一起，用来描述肠道分泌的、能促进胰岛素释放的物质。

目前已知的肠促胰岛素主要有两种：

肠道分泌的肠促胰岛素激素（GLP-1与GIP）经血液循环作用于胰腺和大脑，构成代谢调控的核心通路

▸ GLP-1（胰高血糖素样肽-1）：由小肠末端（回肠）的L细胞分泌，30个氨基酸残基。进食后30分钟内，血浆GLP-1水平从基础的10–20 pM升至30–60 pM。

▸ GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）：由十二指肠和近端空肠的K细胞分泌，42个氨基酸残基。进食后血浆GIP从5–20 pM升至50–100 pM。

两者都能促进胰岛素分泌，但命运截然不同。1986年，Nauck等人发现，在2型糖尿病患者中，GIP的促胰岛素效应严重减弱甚至消失，而GLP-1依然有效。更关键的是，GLP-1能抑制胰高血糖素分泌，而GIP反而促进胰高血糖素释放——这意味着GLP-1同时解决了2型糖尿病患者的两大核心问题：胰岛素分泌不足和胰高血糖素过高。这一发现，直接点燃了科学界对GLP-1的研发热情。

然而，天然GLP-1有一个致命缺陷：半衰期仅约2分钟，GIP也仅5分钟。两者都被二肽基肽酶-4（DPP-4）迅速降解。如何让这些肽在体内停留更久，成为药物研发的第一道关卡。

GLP-1受体激动剂的故事，始于一种令人意外的生物——希拉毒蜥（Gila monster）。

1992年，Eng等人从这种生活在美国西南部和墨西哥的蜥蜴毒液中分离出exendin-4，发现它与人GLP-1有约53%的序列同源性。关键差异在于：exendin-4的N端第二位是甘氨酸而非丙氨酸，这使其抵抗DPP-4的降解，半衰期延长至约2.4小时——是天然GLP-1的70余倍。

尽管科学界对蜥蜴毒液来源的激素模拟物心存疑虑，这一发现最终催生了首个GLP-1受体激动剂艾塞那肽（exenatide），2005年获FDA批准（商品名Byetta），每日两次皮下注射。2012年，每周一次的长效制剂艾塞那肽ER（Bydureon）获批。不过，这两款药物已分别于2024年8月和10月因商业原因停产，标志着第一代产品的谢幕。

此后，药物化学家发展出两套核心的半衰期延长策略：

策略一：脂肪酸酰化。将脂肪酸通过连接子共价连接到肽链的赖氨酸残基上，利用白蛋白作为脂肪酸转运体的特性，使药物与白蛋白结合而滞留于体循环中，同时在注射部位促进药物寡聚化以减缓吸收。

▸ 利拉鲁肽（liraglutide）：棕榈酸经γ-谷氨酸连接子连接至赖氨酸36，半衰期达13小时，每日一次注射（2010年获批，商品名Victoza）。

▸ 司美格鲁肽（semaglutide）：硬脂酸经两个串联的8-氨基-3,6-二氧杂辛酸连接子连接至赖氨酸26，半衰期约150小时，每周一次注射（2017年获批，商品名Ozempic）。

▸ 替尔泊肽（tirzepatide）：C20脂肪酸二酸经连接子连接至赖氨酸20，半衰期约120小时，每周一次注射（2022年获批，商品名Mounjaro/Zepbound）。

策略二：Fc融合蛋白。将肽段与免疫球蛋白G4（IgG4）的Fc段融合，利用Fc段增大流体力学半径以减少肾脏滤过，并通过新生儿Fc受体（FcRn）的内体再循环途径避免溶酶体降解。

▸ 度拉糖肽（dulaglutide）：两条相同的GLP-1类似肽链分别连接至一个修饰的人IgG4 Fc段，半衰期长达113小时，每周一次注射（2014年获批，商品名Trulicity）。

这些工程化改造，让原本转瞬即逝的肠促胰岛素模拟物，变成了患者可以每周甚至每日使用的治疗工具。

随着对受体药理学理解的深入，研发策略从单一GLP-1受体激活逐步走向多受体协同激动。

第一代：GLP-1单靶点激动剂

目前FDA批准用于2型糖尿病的GLP-1单靶点肽类激动剂包括利拉鲁肽、司美格鲁肽（注射剂和口服剂）和度拉糖肽。用于肥胖适应症的包括利拉鲁肽（Saxenda）和司美格鲁肽（Wegovy，注射剂和口服剂）。

其中，口服司美格鲁肽（Rybelsus，2019年获批）是首个口服GLP-1肽类药物，它与N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠（SNAC）配伍，通过改善胃黏膜对肽的吸收实现口服生物利用度。2025年12月，更高剂量的口服司美格鲁肽片（Wegovy，最高25 mg）获FDA批准用于肥胖治疗，上市前三周处方量即超17万张。

第二代：GLP-1/GIP双靶点激动剂

替尔泊肽（tirzepatide）是首个也是目前唯一获批的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，2022年获FDA批准用于2型糖尿病（Mounjaro）和肥胖/超重伴合并症（Zepbound），2024年扩展至肥胖伴阻塞性睡眠呼吸暂停适应症。

一个有趣的悖论是：GIP在2型糖尿病患者中促胰岛素效应减弱，且GIP本身促进胰高血糖素分泌，为何加入GIP受体激动反而增强了疗效？目前研究表明，GIP受体在下丘脑、脑干的极后区和孤束核均有分布，参与食欲调控；GIP激动与拮抗均可能产生减重和代谢改善，其确切机制仍在研究中。

第三代：GLP-1/GIP/胰高血糖素三靶点激动剂

瑞他鲁肽（retatrutide）是礼来公司研发的三靶点激动剂，基于GIP结构设计，在GLP-1R、GIPR和胰高血糖素受体（GCGR）上均具有激动活性。它引入了三个非天然氨基酸：2位的α-氨基异丁酸（Aib）抵抗DPP-4降解，13位的α-甲基-L-亮氨酸优化胰高血糖素和GIP活性，20位的Aib优化GIP活性和药代动力学。目前该药处于临床试验阶段，尚未获FDA批准。

新突破：口服非肽类小分子

奥福格列隆（orforglipron）（商品名Foundayo）是首个口服非肽类GLP-1受体激动剂，2026年4月获FDA批准用于肥胖治疗。它是一种吡唑并吡啶衍生物，分子量883，口服生物利用度30%–40%，半衰期24–36小时，每日一次口服，且无需空腹、无进食和饮水时间限制——这与口服肽类司美格鲁肽形成鲜明对比。冷冻电镜结构显示，该药物结合于GLP-1R跨膜螺旋束上部的口袋中，部分重叠于GLP-1正构结合位点，并延伸至一个独特的跨膜亚口袋，表现出G_s偏向性信号传导。

药物的优劣，最终要靠临床数据说话。基于多项荟萃分析，原文给出了两类人群的疗效对比。

2型糖尿病患者中的降糖与减重效果

在2型糖尿病患者中，所有受试药物均能有效降低糖化血红蛋白（HbA_1c）和空腹血糖。其中，替尔泊肽的降糖效力最强：HbA_1c平均降低2.3%，空腹血糖降低3.3%（约56 mg/dL），体重平均减轻约11 kg（24磅）。司美格鲁肽注射剂降低HbA_1c 1.4%，减重约4.3 kg（9.5磅）。奥福格列隆和瑞他鲁肽在临床试验中均降低HbA_1c约1.8%，但瑞他鲁肽减重幅度更大，达17 kg（37磅）。

肥胖/超重人群中的减重效果

在肥胖或超重人群中，疗效梯度更为明显。替尔泊肽以平均14.9%的体重降幅位居榜首，腰围减少11 cm（4.3英寸），脂肪量减少26.7%。瑞他鲁肽紧随其后，平均减重13.1%，腰围减少14.4 cm（5.7英寸）。口服司美格鲁肽减重10.9%，注射司美格鲁肽9.8%，奥福格列隆9.9%。而第一代药物利拉鲁肽、艾塞那肽和度拉糖肽的减重幅度仅为2.4%–4.7%。

在SURMOUNT-5试验中，非糖尿病肥胖患者使用替尔泊肽72周后平均减重20%，而司美格鲁肽为14%。在非糖尿病患者中，约60%的替尔泊肽使用者达到≥20%的体重减轻；在肥胖合并2型糖尿病患者中，72周平均减重12%，31%的患者减重超过20%。

超越降糖与减重：心肾保护

GLP-1受体激动剂的价值不止于降糖和减重。研究表明，这类药物能降低主要不良心血管事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。它们还能减少白蛋白尿、延缓估算肾小球滤过率（eGFR）的下降，从而预防或延缓肾功能衰竭。在肥胖相关疾病中，司美格鲁肽和替尔泊肽可降低心力衰竭风险；司美格鲁肽是目前唯一被证明能减少心肌梗死和延缓肾病进展的药物。此外，这类药物还能改善代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停和膝骨关节炎。

胃肠道反应：最普遍的副作用

恶心、呕吐和腹泻是所有GLP-1受体激动剂的共性副作用，主要发生在剂量递增期（治疗前两个月），通常为轻至中度且具有自限性。因此，所有这类药物都采用逐步剂量递增方案，历时数周至数月，以减轻胃肠道反应。以司美格鲁肽为例，从0.25 mg/周起始，每月递增一次，直至目标剂量。

瘦体重丢失：被忽视的代价

减重药物在减少脂肪的同时，也不可避免地导致瘦体重（主要是肌肉）的流失。数据显示，替尔泊肽减少瘦体重8.3%，奥福格列隆减少6.9%，注射司美格鲁肽减少5.8%。因此，临床专家普遍建议患者在用药期间配合抗阻训练（如举重、俯卧撑、深蹲）和高蛋白饮食，以减缓肌肉流失。

停药后反弹：慢性疾病的长期管理本质

肥胖被公认为一种慢性、复发性疾病，需要长期管理。研究显示，停用替尔泊肽后，相当比例的患者出现体重回升。在SURMOUNT-4试验中，停药1年后仅46%的参与者仍维持≥10%的体重减轻。这意味着，对多数患者而言，这类药物可能需要长期使用，而非一个疗程。

经济负担：可及性的现实障碍

在美国，这类药物的月均基础价格在1000至1600美元之间。研究表明，保险拒赔、优惠券到期和自付费用过高是患者停药的最常见原因之一。2025年，替尔泊肽以628亿美元的处方支出位居美国药品支出榜首，司美格鲁肽以591亿美元紧随其后，度拉糖肽以98亿美元位列第十五。糖尿病药物（含胰岛素）2025年总支出达1875亿美元，其中GLP-1类减肥药支出416亿美元。好消息是，美国政府正采取措施将患者月自付费用降至50美元。

GLP-1受体已从单纯的降糖靶点演变为代谢调控的核心节点。目前，这类药物的潜在适应症正在快速扩展，包括：

预防2型糖尿病发病；降低外周血管疾病和心力衰竭风险；逆转代谢相关脂肪性肝炎的肝脂肪变性并阻断纤维化；改善阻塞性睡眠呼吸暂停和膝骨关节炎症状。此外，在研方向还包括阿片和酒精使用障碍、神经退行性疾病（帕金森病、阿尔茨海默病）、肝肾移植、类风湿关节炎、银屑病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病和多囊卵巢综合征等。有研究提示，GLP-1受体激动剂甚至可能独立于减重和降糖，降低椎体、髋部或股骨骨折的风险。

然而，正如原文作者所指出的：我们真正需要回答的问题，不是这些药物短期疗效有多好，而是这些短期药理学获益能否转化为长期健康收益，从而真正减轻全球糖尿病、肥胖及其相关疾病的负担。替尔泊肽和奥福格列隆等新近获批的药物，其长期获益和后遗症数据仍然匮乏。

一个值得关注的数字是：截至2025年11月，约每8个美国成年人中就有1人（女性与男性比例约5:3）正在使用GLP-1受体激动剂治疗糖尿病、减重或其他适应症，而其中约半数表示难以负担药费。PubMed上GLP-1相关文献的年引用量，也从2020年前的不足2000篇飙升至2026年的6784篇——学术界和临床界对这一领域的关注，正以前所未有的速度增长。

从1932年肠促胰岛素概念的提出，到1986年GLP-1在糖尿病患者中有效性的确证，从希拉毒蜥毒液中的意外发现，到脂肪酸酰化和Fc融合等分子工程的精雕细琢，从单靶点到双靶点、三靶点的协同激动，从注射剂到口服小分子的剂型突破——GLP-1与GIP受体激动剂的发展史，是一部基础科学与药物工程相互驱动的典范。

但我们仍需保持审慎：这类药物不是减肥神药，也不是适用于所有人的万能解。它们有明确的适应症、不可忽视的副作用、需要长期管理的慢性疾病属性，以及尚待验证的长期安全性。对临床医生而言，合理选择药物、规范剂量递增、监测不良反应并指导生活方式干预，仍是不可替代的专业判断；对患者而言，理解药物的作用边界、配合饮食与运动、做好长期管理的心理准备，与遵医嘱用药同样重要。