期刊精要 | 海马神经原纤维缠结蛋白质组解析：PART与阿尔茨海默病的连续谱分子新证

关键信息

▸ 原发性年龄相关性tau病（PART）与阿尔茨海默病（AD）共享63个保守的缠结核心蛋白，以RNA结合与mRNA代谢调控为核心功能，蛋白变化趋势高度相关，支持二者处于同一病理连续谱

▸ β-淀粉样蛋白（Aβ）病理是缠结蛋白质组重塑的关键驱动因素：无Aβ的PART以结构分子活性富集为特征，保留自噬、氧化应激防御等神经元保护通路；伴随Aβ进展，AD缠结逐步呈现翻译应激与蛋白稳态崩溃特征

▸ 本研究通过激光捕获显微切割联合无偏定量蛋白质组学，首次系统描绘PART-AD全谱系海马缠结蛋白组特征，为早期干预靶点与鉴别生物标志物开发提供分子基础

背景与主要目的

▸ AD以胞内磷酸化Tau（pTau）聚集形成神经原纤维缠结、胞外Aβ沉积为核心病理，二者均呈刻板式脑内播散模式，Tau病理的Braak分期与认知衰退程度高度相关

▸ PART定义为Tau病理局限于海马、无显著Aβ沉积的老年脑病理状态，其临床进展缓慢、认知损害轻微，但PART是独立疾病实体还是AD连续谱早期阶段尚存争议；既往冷冻电镜研究提示二者Tau纤维结构无差异，但缠结微环境的全蛋白质组特征异同尚未被系统解析

▸ 本研究采用显色免疫组化标记AT8（pSer202/pThr205）阳性缠结，结合激光捕获显微切割精准分离目标神经元，通过timsTOF平台数据非依赖采集（DIA）无标记定量蛋白质组学，系统比较PART、中度AD与重度AD三组病例的海马缠结蛋白质组，揭示Aβ病理对缠结蛋白组成的调控作用

主要发现

保守核心：跨疾病阶段的共有缠结蛋白骨架

▸ 研究共纳入17例尸脑海马样本，基于NIA-AA ABC病理评分分为三组：PART组（n=5，A0 B1-2 C0）、中度AD组（n=6，A1-2 B2-3 C1-2）、重度AD组（n=6，A3 B3 C3）；三组分别鉴定出119、111、138个缠结显著富集蛋白（FC≥1.5，p<0.05）

▸ 三组共有63个核心富集蛋白，其中58个富集于RNA结合功能（GO:0003723），14个参与mRNA代谢过程调控（GO:1903312）；63个蛋白中17个为已报道的pTau互作蛋白，44个已证实于AD脑内表达失调，仅CCDC124、SUGP2为首次发现与AD缠结相关

▸ 差异蛋白倍数变化相关性分析显示：PART与中度AD 88.7%的蛋白变化方向一致（r=0.8205，p<0.0001），中度与重度AD 91.8%方向一致（r=0.8361，p<0.0001），PART与重度AD 84.3%方向一致（r=0.7386，p<0.0001），印证了病理谱系的连续性

PART特有特征：结构稳态保留与防御通路活跃

▸ PART组缠结特有33个显著富集蛋白，功能主要富集于结构分子活性（GO:0005198），涵盖细胞-胞外基质互作、核糖体结构维持、蛋白水解调控三大维度

▸ 33个蛋白中12个为首次报道与AD病理相关；多个关键保护分子随Aβ病理加重呈进行性下降甚至消失，包括溶酶体调控因子GRN、自噬通路蛋白MAP1LC3B2（LC3）、氧化应激应答蛋白NQO1、线粒体ATP合成组分ATP5ME

▸ 该蛋白谱特征提示，无Aβ病理时PART缠结微环境保留了结构稳态维持与损伤防御能力，可能是其Tau病理进展缓慢、临床症状轻微的核心分子基础

Aβ阳性AD：翻译应激加剧与蛋白稳态进行性失衡

▸ 中度AD组缠结特有34个富集蛋白，以RNA结合功能为主，同时出现胞质翻译通路激活，呈现PART向重度AD过渡的中间表型

▸ 重度AD组缠结特有66个富集蛋白，功能核心为胞质翻译（GO:0002181），同时伴随蛋白酶体、溶酶体系统异常改变，包括26S蛋白酶体亚基PSMD11/PSMD14、氧化应激酶GSTM3、Tau磷酸化相关分子SERPINA3、溶酶体组织蛋白酶CTSG等

▸ 上述分子随病理进展逐步在缠结中富集，反映Aβ积累驱动神经元蛋白稳态应激持续加剧，最终导致神经元韧性下降、Tau病理突破海马向新皮层播散

临床意义

▸ 本研究从蛋白质组层面证实PART与AD共享核心缠结分子特征，支持二者处于同一生物学连续谱，为PART的病理定位提供了直接的分子证据

▸ 研究揭示了Aβ病理驱动缠结微环境重塑的规律：PART阶段保留的自噬、溶酶体、氧化应激防御通路，可作为AD早期干预的潜在靶点，通过维持神经元韧性稳定Tau病理、延缓疾病进展

▸ 未来需进一步建立区域分辨的缠结蛋白质组评价体系，结合单细胞技术解析缠结异质性，推动分子发现向临床诊断与治疗转化