News｜超越肠道：多位点微生物群如何影响脑健康？

提起微生物群与大脑的关系，大多数人首先想到的是肠-脑轴。然而，人体并非只有肠道才驻扎着微生物群落。口腔、皮肤、呼吸道、泌尿生殖道……这些看似与大脑相距甚远的部位，同样栖息着复杂的微生物生态系统，并可能通过免疫信号、代谢产物、屏障完整性乃至直接神经通路，参与神经免疫调节和脑健康维护。

近日，发表于Gut Microbes的一篇综述创新性提出分布式多生态位微生物-脑通讯网络模型：口腔、皮肤、鼻腔气道、泌尿生殖道微生物并非独立存在，而是与肠道菌群协同，通过免疫、代谢、屏障、神经四大通路共同维持神经免疫平衡；不同部位菌群可相互放大或缓冲脑病风险，打破单一肠道主导的传统认知。

● 肠道微生物群是人体中多样性最高、功能最丰富的微生物生态系统之一，拥有数千种微生物和庞大的基因库，以拟杆菌门和厚壁菌门为主。肠道与大脑之间通过免疫、内分泌和神经三条高度互联的通路进行双向交流：微生物可调节全身及中枢免疫反应，激活迷走神经和肠神经系统等神经回路，并产生可影响或穿越血脑屏障的循环代谢产物。

● 肠道微生物能产生多种神经活性化合物，包括5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸，以及这些神经递质的前体和调节因子。此外，短链脂肪酸（如丁酸）可作用于宿主基因表达、免疫成熟和神经元信号传导。无菌动物模型研究表明，微生物的缺失或紊乱可改变神经递质系统、突触可塑性和行为表现，凸显微生物信号在神经发育中的关键作用。

口腔黏膜持续与唾液、免疫细胞交互，稳态菌群维持黏膜屏障与IgA、抗菌肽分泌；牙周炎引发的口腔菌群失调会系统性升高IL-1、TNF-α等促炎因子，诱发全身低度炎症并破坏血脑屏障。

● 疾病关联证据：

▸ 动物与人体尸检检出牙龈卟啉单胞菌、普雷沃菌、梭杆菌入血，甚至侵入脑组织，驱动阿尔茨海默病病理改变；

▸ 首发未用药精神分裂症患者唾液菌群已出现特征性紊乱：乳杆菌、双歧杆菌富集，奈瑟菌、嗜血杆菌、二氧化碳噬纤维菌耗竭，菌群结构差异可区分患者与健康人，且菌群偏移程度与临床症状、外周炎症水平正相关，排除抗精神病药、口腔卫生混杂干扰。

● 现存局限：证据多为横断面关联，口腔益生菌干预脑疾病的临床样本量不足、菌株效应异质性强，尚无标准化脑靶向口腔微生态干预方案。

皮肤菌群由环境、分娩方式、皮肤屏障、遗传共同塑造，表皮共生菌（表皮葡萄球菌）可分泌代谢物直接调控皮肤感觉神经，抑制痛觉、瘙痒信号传导；剖宫产新生儿缺失母体阴道共生菌定植，皮肤菌群稳态建立延迟，远期免疫发育紊乱、神经发育脆弱性升高。

● 核心传导通路：

▸ 皮肤屏障破损后微生物产物入循环，持续释放促炎细胞因子，透过血脑屏障激活小胶质细胞；

▸ 皮肤传入神经投射至情绪、应激相关脑区，直接激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，改变全身应激水平；

▸ SINGE整合模型：皮肤屏障、菌群、局部免疫、神经内分泌形成闭环，皮肤微生态失衡可双向加重焦虑、抑郁与慢性瘙痒，同时精神压力反向破坏皮肤菌群稳态。

鼻腔优势菌群为棒状杆菌、葡萄球菌、莫拉菌，通过两条独立途径调控脑健康：

● 免疫通路：气道菌群调控局部SCFAs、趋化因子分泌，系统性改变全身炎症负荷，间接影响脑稳态；肺屏障损伤会加速微生物产物穿透血脑屏障，诱发神经炎症；

● 嗅觉直接通路：嗅神经是唯一不经过血脑屏障直接连通鼻腔与大脑的解剖结构，致病菌、微生物组分可沿嗅束侵入中枢，参与阿尔茨海默病、帕金森病嗅觉减退与脑病理进展。

● 女性阴道菌群

▸ 健康育龄女性以卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌为优势菌，乳酸维持pH＜4.5抑制致病菌；细菌性阴道病（BV）打破稳态后，微生物产物、PAMPs入血诱发慢性全身炎症。

▸ 核心独特机制：雌激素组（estrobolome）——菌群β-葡萄糖醛酸酶活化循环雌激素，调控性激素生物利用度，进而作用于神经内分泌、脑内免疫细胞；雌激素波动（孕期、更年期）又反向重塑阴道菌群，构成激素-菌群-脑双向环路。

▸ 流行病学关联：生殖道慢性炎症与抑郁、认知衰退、子代神经发育异常存在相关性。

● 尿路、男性泌尿菌群

▸ 既往认为尿路无菌，测序证实健康人群存在棒状杆菌、链球菌、乳杆菌等稳定菌群；尿路菌群紊乱、慢性盆腔疼痛患者焦虑、抑郁共病率显著升高；男性前列腺、尿路菌群通过雄激素调控全身炎症，参与应激、疼痛相关脑病调控，相关机制研究仍较为薄弱。

▸ 额外跨生态位交互：存在肠-膀胱轴，肠道与泌尿生殖道菌群可相互迁移、共享全身免疫信号，协同提升炎症相关脑病发病风险。

● 作为研究最充分的生态位，肠道菌群通过迷走神经、肠神经系统、循环SCFAs、5-羟色胺、多巴胺、GABA等神经活性物质调控脑功能；无菌动物模型证实菌群缺失会显著改变突触可塑性、神经发育、情绪行为；拟杆菌门、厚壁菌门为优势门，产丁酸菌群维持肠道屏障、抑制全身炎症，是连接其他外周菌群与中枢的关键中间节点。

● 本综述核心创新点：肠道不再是唯一调控中枢的核 心，而是全身微生物网络中信号中转站，口腔、皮肤、气道、泌尿生殖道菌群信号经循环、免疫通路汇聚至肠道，再共同作用于大脑。

● 神经免疫信号通路：各部位黏膜菌群失衡释放LPS、促炎因子IL-1、TNF-α，诱导小胶质细胞过度活化，诱发慢性神经炎症，参与神经发育异常、神经退行性病变；

● 微生物代谢物通路：全生态位菌群均可产生SCFAs，透过血脑屏障调控神经元基因表达、免疫成熟；

● 屏障完整性通路：口腔、皮肤、呼吸道、肠道、泌尿生殖道上皮屏障破损后，微生物产物易位入血，破坏血脑屏障通透性；

● 直接神经传导通路：迷走神经（肠道）、嗅神经（鼻腔）、皮肤感觉神经，实现外周菌群信号不经过循环直接传递至中枢神经系统。

● 证据异质性：口腔、肠道菌群与脑病关联研究较多，皮肤、气道、泌尿生殖道菌群证据以动物实验、横断面人群数据为主，纵向队列、干预试验稀缺，因果关系未证实；

● 微生物多样性缺失：现有研究几乎聚焦细菌，真菌、古菌、病毒组对脑稳态的贡献完全不明；

● 跨生态位串扰机制不清：不同部位菌群如何相互增益/抵消神经损伤效应，尚无多组学整合数据支撑；

● 混杂变量难以控制：年龄、饮食、药物、分娩方式、社会经济、基础疾病均会干扰菌群-脑交互，现有研究校正不足；

● 性别差异研究不足：泌尿生殖道菌群、性激素介导通路存在显著性别特异性，分性别机制研究匮乏。

● 研究范式革新：摒弃单一肠道取样，采用多部位联合取样+多组学+纵向队列设计，构建全身微生物-脑动态网络；

● 动物模型升级：开展多生态位菌群定植、无菌动物多部位菌群移植实验，明确因果通路；

● 精准干预开发：针对口腔、皮肤、生殖道微生态开发靶向益生菌/益生元，区分性别、年龄分层验证对精神疾病、认知衰退的干预效果；

● 生物标志物挖掘：筛选多部位菌群联合特征谱，作为神经发育障碍、阿尔茨海默病早期预警标志物；

● 跨学科整合：融合神经科学、微生物学、皮肤科学、牙周病学、妇产科学，建立全身微生物神经医学体系。

● 从口腔到皮肤，从鼻腔到泌尿生殖道，人体微生物群与大脑的对话远比肠-脑轴这一经典概念更为广阔和多维。每一个微生物生态位都可能通过免疫信号、代谢产物、屏障功能和直接神经通路，参与脑健康的维持与疾病的发生。然而，我们必须清醒地认识到：目前大多数证据仍停留在相关性层面，因果关系远未确立，混杂因素的影响不容忽视。

● 这篇综述的价值不在于给出确定答案，而在于提出了一个更具整合性的研究框架——将人体视为一个由多个微生物群落共同塑造的超级有机体，大脑的健康取决于这些群落之间以及它们与宿主之间的动态平衡。从肠道中心到多位点整合，这不仅是研究视角的转变，更是我们理解人类健康与疾病本质的一次深化。

供稿：Meredith

校对：Joy

美编：Vanessa