帕博利珠单抗联合紫杉醇治疗HER2富集型或基底样亚型HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者

激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌约占全部乳腺肿瘤的60%～70%，通常对内分泌治疗反应较好。在转移性阶段，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂可将这类患者的中位总生存期延长至接近5年。然而，大多数患者最终仍会出现内分泌耐药，可发生在接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂之后，或进一步接受其他以内分泌治疗为基础的方案之后。一旦出现耐药，患者预后仍较差，中位总生存期约为12～24个月。此时的治疗选择较为有限，主要包括抗体偶联药物和序贯单药化疗，但二者的获益均较有限，且伴随累积毒性。CDK4/6抑制剂治疗失败后，首次化疗的中位无进展生存期约为8个月。

为改善这一局面，已有多项研究尝试将针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂与化疗联合。在新辅助治疗中，多药化疗联合抗PD-1药物可使病理完全缓解率提高8%～11%，提示免疫治疗在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中可能具有一定作用。然而，在未进行生物标志物筛选的转移性患者中，这类联合方案的疗效有限，客观缓解率仅14%～41%，中位无进展生存期为4.1～5.1个月，并未显示出相较单纯化疗的明确优势。

事实上，HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌在生物学上具有明显异质性。PAM50基因分型可在15%～35%的肿瘤中识别出非Luminal内在亚型，尤其是HER2富集型和基底样亚型。这些肿瘤具有更高的免疫浸润、更高的PD-L1表达以及更高的肿瘤突变负荷，提示其可能更易从免疫治疗中获益。与Luminal A和Luminal B亚型相比，HER2富集型和基底样亚型在单纯内分泌治疗及内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的多种治疗场景下均与更差结局相关。既往针对这类非Luminal亚型所做的治疗探索较少，例如内分泌治疗联合抗HER2药物，但结果并不理想，因此亟需新的治疗策略。

基于此，研究者开展了SOLTI-1716 TATEN研究。这是一项非随机、开放标签、单臂、以生物标志物为驱动的Ⅱ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合紫杉醇在既往接受CDK4/6抑制剂治疗后进展、且PAM50检测为HER2富集型或基底样的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中的抗肿瘤活性和安全性。研究在西班牙7家中心开展。研究原计划入组50例，但在按照Simon两阶段设计完成第一阶段后，因赞助方决定不再资助第二阶段而提前终止。

符合条件的患者为既往接受CDK4/6抑制剂后进展的成人HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者。转移期获得的肿瘤组织标本，无论取材于CDK4/6抑制剂治疗前还是治疗后，均送至中心实验室进行PAM50分型。若确认为HER2富集型或基底样亚型，且既往未接受转移性阶段化疗、ECOG体能状态小于2、存在RECIST 1.1定义的可测量病灶、器官功能良好且无免疫治疗禁忌，则可入组。排除标准包括活动性脑转移或软脑膜转移、既往接受过免疫检查点抑制剂、活动性自身免疫病、近期免疫抑制治疗或免疫缺陷。所有患者先接受1次帕博利珠单抗诱导治疗，3周后开始联合治疗：帕博利珠单抗200 mg每3周1次，紫杉醇80 mg/m²于每3周周期的第1、8、15天给药，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。建议紫杉醇至少治疗6个周期，帕博利珠单抗单药维持最长可至2年，期间不允许合并维持性内分泌治疗。主要终点为客观缓解率，次要终点包括临床获益率、无进展生存期、总生存期、缓解持续时间、起效时间和安全性。

2020年4月至2024年3月，共有162例既往接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂后进展的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者接受前瞻性筛查。其中126例接受中心PAM50分型检测，105例为Luminal A或Luminal B，19例为HER2富集型，2例为基底样，合计21例符合分子入组标准，最终20例进入意向治疗人群。入组患者中位年龄54岁，65%存在内脏转移，50%有肝转移，85%是在一线CDK4/6抑制剂治疗后入组，最常用的既往CDK4/6抑制剂为ribociclib。基线中位TILs为3%，中位TMB为8.2 mut/Mb，55%的患者PD-L1 CPS低于10%。

截至2024年10月29日，中位随访时间为26个月。20例患者中共记录到16次疾病进展和12例死亡。18例可评价疗效患者中，11例达到部分缓解，最终客观缓解率为61.1%，95%置信区间为35.7～82.7。中位起效时间为3.9个月，中位缓解持续时间为6.3个月。共有17例患者获得临床获益，临床获益率为94.4%。其中2例患者在帕博利珠单抗单药维持下分别持续部分缓解29.4个月和28.1个月，另有1例患者因免疫相关不良反应停药后仍保持超过24个月的持续部分缓解。在意向治疗人群中，中位无进展生存期为8.1个月，中位总生存期为26个月；在应答者中，中位无进展生存期和中位总生存期分别为10.2个月和30个月。

安全性方面，95%的患者出现至少1次治疗相关不良事件。帕博利珠单抗最常见的不良反应为乏力、甲状腺功能减退和皮疹；紫杉醇最常见的不良反应为周围神经病变、皮疹和中性粒细胞减少。45%的患者出现3级治疗相关不良事件，但未见4级或5级治疗相关不良事件，10%的患者因不良事件停用帕博利珠单抗。

生物标志物分析显示，ER、TILs、PD-L1 CPS和TMB与临床结局未见显著相关。相反，基因表达分析提示，非Luminal型HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌内部仍存在明显异质性。Luminal相关基因高表达与较差结局相关，而增殖相关和免疫相关基因则与更好的无进展生存和总生存相关。HER2DX免疫/IGG特征可区分预后，IGG高表达病例的PFS和OS优于中低表达病例。对持续缓解时间≥24个月的长期应答者进行转录组分析发现，其Luminal相关基因下调，而增殖和免疫相关基因上调。另有1例长期应答患者在CDK4/6抑制剂治疗后，肿瘤亚型由Luminal A转变为HER2富集型，且在开始帕博利珠单抗前表现为IGG高表达、TILs升高及ER表达降低，治疗后1.8个月肿瘤缩小75.8%，部分缓解持续32.9个月。

本研究的结论是，在CDK4/6抑制剂治疗后进展、且经基因组筛选为非Luminal亚型的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者中，帕博利珠单抗联合紫杉醇可能具有具有临床意义的抗肿瘤活性；同时，与Luminal分化、细胞增殖和免疫相关的基因表达特征还可提供额外的预后信息。