晚期胆道恶性肿瘤化学-免疫治疗：真实世界证据与精准分层探索

免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗已成为不可切除或转移性BTC的一线标准治疗，但该策略在未筛选人群中的真实世界结局和耐受性仍未得到充分阐明^[2]。两项多中心回顾性研究为该策略的临床应用提供了佐证。

一项覆盖英国6个肿瘤中心的回顾性研究^[2]，纳入47例接受一线ICI联合化疗的不可切除BTC患者，中位年龄67岁，女性占53.2%，ECOG体能状态均为0或1级。肝外胆管癌（eCCA）和肝内胆管癌（iCCA）分别占53.2% 和44.7%；转移性疾病占55.3%，局部晚期占44.7%。治疗实施方面，59.6% 完成了8个周期，76.6% 接受至少4个周期，55.3% 转为ICI维持治疗。中位至缓解时间为2.35个月，中位缓解持续时间（DoR）为6.46个月。客观缓解率（ORR）为63.8%，疾病控制率（DCR）为76.6%。中位无进展生存期（PFS）为8.28个月（95% CI 5.75–9.33），中位总生存期（OS）为13.08个月（95% CI 10.55–17.25）。3-4级不良事件发生率为68.1%，最常见为中性粒细胞减少（29.8%）；3-4级免疫介导不良事件发生率为14.9%；因3-4级不良事件导致治疗中止的比例为15.0%。

另一项回顾性观察性分析^[3]，纳入41例在中东两家三级肿瘤中心接受一线ICI联合化疗的不可切除局部晚期或转移性BTC患者，中位年龄69岁；iCCA占46.3%，eCCA占24.4%，胆囊癌（GBC）占29.3%。中位PFS为9.8个月（95% CI，4.6–12.1），中位OS为14.2个月（95% CI，10.6–25.1），12个月OS率为58.4%。最佳缓解包括完全缓解（CR）19.5%和部分缓解（PR）34.1%（ORR，53.6%），26.8%的患者病情稳定（SD）。≥3级不良事件发生率为65.9%，均可控。剂量减少和治疗中断发生率均为36.6%。

上述真实世界数据显示，在未经筛选的BTC队列中，ICI联合化疗可带来较高缓解率和有临床意义的生存获益，不良事件总体可控。

下一代测序（NGS）的进展推动了基因组综合生物标志物检测，揭示约40%的BTC患者携带可干预的基因组改变，为精准肿瘤学策略奠定基础。分子检测日益成为BTC管理的关键环节，有助于识别个体肿瘤特征并指导靶向治疗^[4]。

将临床panel NGS与临床结局及疾病进展后模式相结合的真实世界数据有限。一项来自韩国三级中心的大样本真实世界研究^[5]，纳入了369例接受一线ICI联合化疗的晚期BTC患者，其中77.5%（286例）接受了临床panel NGS检测。中位年龄65岁；iCCA占39%，eCCA占37%，GBC占23%；44%为初诊转移性疾病。中位随访10.9个月时，中位PFS为9.2个月（95% CI 7.2-24.0）；中位OS尚未达到。ORR为22.7%，DCR为78.9%。最常见基因突变为TP53（30%）和KRAS（12%）；高肿瘤突变负荷（TMB-H）比例为16%。多变量分析显示，KRAS突变（校正风险比[aHR] 3.15，95% CI 2.02-4.90，p<0.001）、 TP53突变（aHR 1.94，1.34-2.83，p<0.001）和初诊转移性疾病（aHR 2.62，1.80-3.82，p<0.001）均可独立预测较差OS，且对PFS影响一致。在接受二线治疗的165例患者中，生物标志物匹配药物取得更优结局：HER2靶向治疗ORR为57%，IDH1和FGFR2抑制剂均产生持久缓解；KRAS突变患者在各方案中ORR为0%，中位PFS为2.7个月。

该一线免疫-化疗真实世界队列表明，KRAS、TP53突变和初诊转移性疾病是独立的预后不良因素，而生物标志物匹配的后续治疗可改善结局。上述结果支持在一线治疗前进行NGS检测和以生物标志物为导向的策略，以指导一线风险分层和连续性精准治疗。

免疫相关不良事件（irAEs）是ICI特有的副作用谱。irAEs通过免疫激活过程发生，提示耗竭的免疫细胞被重新激活，既可攻击肿瘤细胞，也攻击正常组织，因此理论上irAEs的发生可能预示对ICI治疗具有更好应答。然而，irAE是否可作为ICI疗效的预测指标仍存争议^[6]。

一项来自日本国立癌症中心东医院的回顾性研究^[7]，纳入125例接受化疗联合ICI治疗的不可切除或复发性BTC患者，旨在评估irAEs与生存结局的关联，并采用3个月界标分析以减少永恒时间偏倚。结果显示，irAEs发生率为30%，以皮肤和内分泌不良事件最为常见。在3个月界标队列（109例）中，发生irAEs患者PFS显著长于未发生者（中位PFS：422天 vs 281天；HR 0.50，95% CI 0.29—0.83，p=0.007）。发生irAEs患者的OS虽呈现改善趋势，但未达到统计学显著性（中位OS：639天 vs 524天；HR 0.60，95% CI 0.33—1.05，p=0.07）。多变量分析显示，irAEs发生与PFS改善独立相关，但与OS未观察到独立关联。

该研究提示，在接受化疗-ICI治疗的BTC患者中，irAEs发生与PFS改善相关，但与OS无关。尽管irAEs可能反映抗肿瘤活性，但并非明确的预测标志物，尚需进一步研究。

癌症预后受组织学特征、临床指标和基因组学标志物共同影响，建立整合多维度信息的综合模型对精准预测至关重要^[8]。一项回顾性多中心研究^[9]，纳入了来自12个国家55家医疗中心、接受一线化学-免疫治疗的不可切除或转移性BTC患者。采用Logistic回归分析确定与长期生存（定义为OS >18个月）相关的因素，建立综合临床-分子模型，并采用Bootstrap重抽样进行内部验证。在790例可评估患者中，243例（30.8%）归为长期生存。长期生存患者既往手术史比例更高（38.3% vs 21.9%，p<0.001）、局部晚期疾病比例更高（24.3% vs 13.0%，p<0.001），且炎症和肿瘤负荷标志物水平更低。ECOG PS >0（比值比[OR] 0.30，95% CI 0.20–0.45； p<0.001）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）≥3（OR 0.47，95% CI 0.31–0.69；p<0.001）以及CEA水平升高（OR 0.43，95% CI 0.29–0.65；p<0.001）均与较差生存独立相关。KRAS突变与长期生存概率降低独立相关（OR 0.41，95% CI 0.18–0.96；p=0.041）。该综合模型（ECOG PS、NLR、CEA、KRAS）显示出良好区分度（AUC 0.75）。根据该综合模型分层，具有高长期生存概率患者的OS改善（25.8 个月 vs 12.4 个月；HR 0.46，95% CI 0.33–0.64；p<0.001）。该综合临床-分子模型可准确对接受化学-免疫治疗的晚期BTC患者进行长期生存分层，支持个体化预后评估和未来试验富集策略，但尚需前瞻性验证。

另一项基于相同多中心队列（790例患者）的研究^[10]，开发并验证了一个基于人工智能（AI）的预后模型。该研究利用基线临床和实验室变量，对多种生存分析算法进行训练，并整合成一个堆叠集成模型。时间外部验证使用较晚时期治疗的独立队列，通过区分度和整体性能指标评估模型性能，并将其与SENECA临床预后评分进行基准对比。模型中纳入的变量（白蛋白、CEA、中性粒细胞、转移灶数量和ECOG体能状态）通过随机生存森林（RSF）和弹性网络Cox回归筛选。经过内部测试后选择了堆叠集成模型，因其在临床相关时间范围内持续匹配或优于最佳单个模型，支持其作为更稳健的集成预测工具。在时间外部验证中，相较于SENECA，该模型显示出更优的整体区分度（C指数 0.720 vs 0.69；Δ +0.03）。其区分能力随时间保持稳定，第6、12和18个月的时间依赖性AUC分别为0.765、0.749和0.781。整体性能得到较低的外部Brier评分支持（0–6个月：0.05；6–12个月：0.13；12–18个月：0.12；总体：0.10），与良好的校准度和区分度一致。采用第15和第85百分位数作为风险分层阈值，三组的中位OS分别为32.8个月、15.0个月和6.5个月。该基于常规可及变量构建的AI集成模型，改善了接受化学-免疫治疗的晚期BTC患者的预后分层，可能为风险适应性临床研究提供支持。