顶刊精要丨Jon Zugazagoitia教授：HER2突变NSCLC的新兴靶向治疗
顶刊精要丨Jon Zugazagoitia教授：HER2突变NSCLC的新兴靶向治疗的核心信息是什么？
通讯作者 Jon Zugazagoitia Department of Medical Oncology, 12 de Octubre Hospital, Madrid, Spain 导语 约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带可干预的驱动基因突变。HER2激活突变早在21世纪初就被确认为NSCLC中的潜在致癌驱动因素，但在近20年的时间里，一直缺乏临...
通讯作者 Jon Zugazagoitia Department of Medical Oncology, 12 de Octubre Hospital, Madrid, Spain 导语 约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带可干预的驱动基因突变。HER2激活突变早在21世纪初就被确认为NSCLC中的潜在致癌驱动因素，但在近20年的时间里，一直缺乏临床有效的靶向治疗选择。然而，近年来，具有非冗余作用机制的新型HER2靶向治疗策略，如抗体药物偶联物（ADCs）和HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），正在拓展HER2突变NSCLC患者的治疗机会，并有望改变该疾病的临床预后。 属于「ONCO前沿」分类。 关键词：非小细胞肺癌、HER2、抗体偶联药物。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
HER2突变NSCLC的分子与临床特征 约2%～5%的NSCLC患者存在HER2激活突变。这些突变主要发生在受体酪氨酸激酶结构域（TKD，由外显子18–24编码；约占HER2突变NSCLC的80%），以外显子20插入突变为主，最常见的是12个碱基对的插入，导致775位密码子处YVMA氨基酸重复（HER2YVMA）。这种插入突变在HER2突变谱中占据主导地位，约占所有HER2突变NSCLC病例的50%。不涉及YVMA的较少见外显子20插入突变包括G776delinsVC（5.7%–10.7%）和G778_P780dup（3.4%–7.5%）。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
参考文献DOI：10.1016/j.jtho.2026.103899。发布于2026-08-11。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「顶刊精要丨Jon Zugazagoitia教授：HER2突变NSCLC的新兴靶向治疗」主题，涉及非小细胞肺癌、HER2、抗体偶联药物等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：HER2即人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）；TKI即酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）；ADC即抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate），由抗体、连接子和细胞毒性药物组成；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；DOR即缓解持续时间（Duration of Response）；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）；EMA即欧洲药品管理局（European Medicines Agency）；EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因。。研究方法方面，统计分析采用亚组分析等方法。由于这些药物的临床获益与毒性平衡不佳，均未被纳入标准临床实践。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用回顾性研究和病例报告和临床试验设计。主要终点指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性指标。
导语
约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带可干预的驱动基因突变。HER2激活突变早在21世纪初就被确认为NSCLC中的潜在致癌驱动因素，但在近20年的时间里，一直缺乏临床有效的靶向治疗选择。然而，近年来，具有非冗余作用机制的新型HER2靶向治疗策略，如抗体药物偶联物（ADCs）和HER2选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），正在拓展HER2突变NSCLC患者的治疗机会，并有望改变该疾病的临床预后。Jon Zugazagoitia教授团队对HER2突变NSCLC的分子与临床特征、新型靶向治疗临床证据及未来研究方向进行了综述。【ONCO前沿】特此编译，以飨读者。
HER2突变NSCLC的分子与临床特征
约2%～5%的NSCLC患者存在HER2激活突变。这些突变主要发生在受体酪氨酸激酶结构域（TKD，由外显子18–24编码；约占HER2突变NSCLC的80%），以外显子20插入突变为主，最常见的是12个碱基对的插入，导致775位密码子处YVMA氨基酸重复（HER2YVMA）。这种插入突变在HER2突变谱中占据主导地位，约占所有HER2突变NSCLC病例的50%。不涉及YVMA的较少见外显子20插入突变包括G776delinsVC（5.7%–10.7%）和G778_P780dup（3.4%–7.5%）。部分点突变，如外显子19的L755P（2.3%–2.5%）或外显子20的V777L（1.3%–2.2%），同样具有激活和致癌作用。非TKD突变（约占病例总数的20%）则更为异质，其生物学作用和临床意义尚不明确。这些突变主要发生在胞外结构域（约10%，如S310F/Y）和跨膜结构域（约5%，如I655V）。
临床上，HER2突变肺癌常与不良预后及较高的胸外转移发生率相关。与非HER2YVMA突变相比，HER2YVMA突变NSCLC与更差的预后、较差的化疗缓解率以及更高的基线和终生脑转移风险相关。
HER2（ERBB2）的定位、结构域组成及NSCLC中最常见的HER2激活突变
HER2下游信号传导及HER2靶向TKI的作用机制，及抗HER2 ADC的作用机制
HER2靶向治疗的疗效与安全性
1. 单克隆抗体
靶向HER2的传统非偶联单克隆抗体在HER2突变NSCLC中的临床活性有限。早期研究主要是小规模试验，其中大部分为HER2过表达病例，在这些试验中，曲妥珠单抗单药治疗的疗效有限，无论HER2表达水平如何，客观缓解率（ORR）均未超过5%。联用帕妥珠单抗并未显著提高疗效。
一项非随机化II期研究：曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 多西他赛治疗HER2突变NSCLC（n = 45），ORR为29%，低于预设的原假设，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。
总体而言，这些数据不支持在HER2突变NSCLC中使用非偶联单克隆抗体。
2. ADC
ADC在HER2突变NSCLC治疗领域取得了重大进展。在HER2突变型疾病中，HER2靶向ADC的疗效与蛋白表达水平无关。一项开创性研究证实，与野生型HER2相比，突变型HER2受体内化增加，而HER2泛素化和内化率增高（而非其过表达）是细胞系和患者来源异种移植（PDX）模型中抗HER2 ADC内吞作用及其后续疗效的关键机制。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）
T-DM1通过稳定的连接子将曲妥珠单抗与抗微管药物emtansine偶联而成。T-DM1的安全性和有效性已在至少三项相对小型的单臂II期试验中进行探索。其中一项试验ORR达到44%。但在这些研究中，T-DM1均未展现出缓解的持久性，中位PFS未超过5个月，中位总生存期（OS）在8.1～10.9个月之间。
德曲妥珠单抗（T-DXd）
T-DXd由曲妥珠单抗通过可酶切连接子与拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan偶联而成。
II期DESTINY-Lung01研究：在91例HER2突变NSCLC（93%为TKD突变）经治患者中，T-DXd（6.4 mg/kg，Q3W）ORR为55%，中位缓解持续时间（DoR）为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。恶心是所有等级中最常见的治疗相关不良事件（TRAE，75.8%），最值得注意的药物相关事件是间质性肺病（ILD，26%）。无论HER2扩增或过表达状态如何，均观察到T-DXd的疗效。
II期DESTINY-Lung02研究：在152例经治患者中，5.4 mg/kg T-DXd（n = 102）与6.4 mg/kg T-DXd（n = 50）的ORR分别为50% 和56%，中位DoR分别为12.6个月和12.2个月，中位PFS分别为10个月和12.9个月，中位OS分别为19.0个月和17.3个月；ILD发生率分别为14.9% 与32%。
DESTINY-Lung01/DESTINY-Lung02汇总分析：32例5.4 mg/kg剂量组患者与54例6.4 mg/kg剂量组患者基线存在脑转移，经确认的颅内ORR分别为50% 和30%，无论既往是否接受过局部CNS治疗，结果均一致。
基于上述结果，T-DXd（5.4 mg/kg）获FDA和EMA批准，用于既往接受过铂类化疗、携带HER2激活突变的晚期NSCLC患者。
III期DESTINY-Lung04 研究：正在进行，旨在评估T-DXd单药一线治疗的疗效和安全性（NCT05048797）。
瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）
瑞康曲妥珠单抗由曲妥珠单抗可酶切连接子与DNA拓扑异构酶I抑制剂rezetecan偶联而成。
一项单臂Ⅰ/Ⅱ期研究：II期部分，94例经治HER2突变NSCLC（97%为TKD突变），4.8 mg/kg瑞康曲妥珠单抗ORR为73%，中位PFS为11.5个月。62%的患者发生≥3级TRAE，ILD发生率为7%。
一项III期研究：正在进行，旨在评估瑞康曲妥珠单抗单药一线治疗的疗效和安全性（NCT06430437）。
BB-1701
BB-1701由曲妥珠单抗和艾立布林有效载荷组成。
一项II研究的初步结果：HER2突变（n=26）或扩增的经治NSCLC患者，BB-1701（1.6 mg/kg，Q3W）ORR为50%。常见TRAE包括周围神经病变、转氨酶升高和血液学毒性，未报告ILD病例。
维迪西妥单抗（RC48）
维迪西妥单抗由人源化抗HER2单克隆抗体（disidatamab）与MMAE偶联而成。该药物已在胃癌和乳腺癌等恶性肿瘤中显示出临床疗效，但在HER2突变NSCLC领域仅有回顾性研究和病例报告。
I/II期RC48-C004研究：尚未公布（NCT04311034）。
3. TKI
尽管45 Gy每日两次放疗仍是LS-SCLC的标准治疗，LU-005试验中标准放化疗所观察到的优异OS体现了过去二十年的进展。更高剂量、加速分割方案的结果令人鼓舞，值得在免疫治疗时代通过更大规模的III期研究证实。随着更有效系统治疗的出现，须更好地界定放疗强度的调变。即将开展的DAHRTS试验将评估联合辅助度伐利尤单抗时，60 Gy/40次每日两次胸部放疗相较于45 Gy每日两次能否改善生存。同时，多项III期试验正在探索LS-SCLC的新型系统治疗，有望重新定义治疗格局，并影响放疗的整合方式。识别最可能从特定放疗方案中获益的患者仍是未满足的需求。前瞻性试验的亚组分析提示，每日两次放疗的疗效可能受年龄、性别和疾病范围等临床及疾病相关因素的影响，但尚缺乏经过验证的生物标志物。随着对SCLC生物学理解的加深，未来的研究可能阐明，整合分子、影像、临床和疾病相关特征能否实现SCLC放疗的个体化选择与优化。
通过激酶活性抑制剂有效阻断HER2历来是NSCLC临床治疗中的一项挑战，主要有两个原因。首先，HER2突变（尤其是外显子20插入突变）会导致构象改变，影响药物结合口袋的大小，从而影响TKI敏感性。其次，由于ERBB家族四个成员之间结构高度相似，在临床相关IC50浓度下抑制HER2会导致与野生型EGFR阻断相关的剂量限制性毒性。
该综述将根据HER2 TKI对HER2与EGFR的抑制选择性，将其疗效和安全性数据分为以下三大类进行总结：非选择性TKI：泛HER或HER2 TKI，在临床相关半抑制浓度（IC50）下亦能抑制野生型EGFR；HER2/EGFR突变双重选择性TKI：抑制突变型HER2和突变型EGFR，且对突变型EGFR的选择性高于野生型；HER2选择性特异性TKI：选择性阻断HER2，保留EGFR（包括突变型EGFR）。
（1）非选择性TKI
使用经典泛HER TKI（包括阿法替尼、达可替尼、奈拉替尼）的早期研究显示，在HER2突变NSCLC患者中缓解率较低。研究表明，在所有经测试的TKI中，波奇替尼在细胞系模型中对HER2突变的活性最强。然而在临床实践中，尽管波奇替尼确实使约30%～40%的HER2突变NSCLC患者产生了临床缓解， 但DoR和PFS均不理想（约5个月），且由于脱靶野生型EGFR相关毒性发生率较高，相当一部分患者无法维持全剂量治疗。由于这些药物的临床获益与毒性平衡不佳，均未被纳入标准临床实践。
（2）HER2/EGFR突变双重选择性TKI
Sevabertinib（BAY 2927088）
Sevabertinib是一种可逆的突变选择性双重TKI，同时靶向EGFR和HER2。
I/II期SOHO-01研究（队列D）：81例经治但未接受过HER2靶向治疗患者ORR为64%，中位DoR为9.2个月，中位PFS为8.3个月。其中，70例HER2 TKD突变非鳞状NSCLC患者ORR为71%，中位DoR为9.2个月。38%患者报告例3级TRAEs，大多为EGFR相关毒性。
I/II期SOHO-01研究（队列E）：55例既往接受过HER2靶向ADC治疗患者ORR为38%，中位DoR为8.5个月，PFS为5.5个月。
I/II期SOHO-01研究（队列F）：73例初治患者ORR为71%，中位DoR为11.0个月，中位PFS尚未成熟。
综合上述数据，Sevabertinib获得FDA加速批准，用于既往接受过治疗、携带HER2 TKD激活突变、不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者。
III期SOHO-02研究：正在进行，旨在评估Sevabertinib单药一线治疗的疗效和安全性(NCT06452277)。
（3）HER2选择性特异性TKI
宗艾替尼（BI1810631）
宗艾替尼是一种不可逆TKI，可共价结合半胱氨酸805（C805）并选择性抑制HER2。这种选择性是通过其与受体丝氨酸783的相互作用实现的，这是HER2和EGFR药物结合口袋中唯一不同的单个氨基酸。
Beamion LUNG-1研究Ia期部分：105例HER2改变患者接受宗艾替尼每日一次120mg或240mg治疗。≥3级TRAEs发生率为10%，野生型EGFR抑制相关的TRAEs总体发生率较低，报告例1例2级ILD。HER2改变NSCLC患者ORR为35%，中位PFS为17.2个月。最后选定120mg剂量用于进一步临床开发。
Beamion LUNG-1研究（队列1）：75例HER2 TKD突变、非鳞状NSCLC经治患者ORR为71%，中位DoR为14.1个月，中位PFS为12.4个月；37% 患者存在基线脑转移，颅内ORR为41%。17% 患者报告≥3级事件。
Beamion LUNG-1研究（队列5）：31例既往接受过HER2靶向ADC治疗的HER2 TKD突变NSCLC患者ORR为48%，中位DoR为5.3个月，中位PFS为6.8个月。22例既往接受过T-DXd治疗的患者ORR为41%。
Beamion LUNG-1研究（探索性队列3）：20例HER2非TKD非鳞状NSCLC或HER2 TKD突变鳞状NSCLC接ORR为30%，中位DoR和PFS尚未成熟。
Beamion LUNG-1研究（队列2）：74例HER2 TKD突变非鳞状NSCLC初治患者ORR为76%，中位DoR为15.2个月，中位PFS为14.4个月。报告了2例ILD（3%，均为2级）。
Beamion LUNG-1研究（队列1和4）：58例伴有稳定、无症状或临床活动性脑转移患者的汇总分析显示，根据RANO-BM标准的ORR为41%。其中，41例既往未接受过局部放疗的患者ORR为44%；30例活动性脑转移患者ORR为47%
基于上述数据，宗艾替尼获得FDA加速批准，用于既往接受过治疗、携带HER2 TKD突变、不可切除或转移性非鳞状NSCLC患者，并近期根据国家优先审评券试点计划扩展了一线治疗适应证。
III期Beamion LUNG-2研究：正在进行，旨在评估宗艾替尼在一线治疗中的疗效和安全性（NCT06151574）。
抗HER2-ADC相关重要临床研究
HER2 TKI相关重要临床研究
HER2靶向ADC和HER2选择性TKI在HER2突变NSCLC患者中的临床活性，已明确确立了HER2突变是NSCLC中可靶向的致癌驱动基因。尽管缺乏随机对照研究，但这些药物在经治患者中观察到的疗效似乎高于现有治疗方案，并有望改变这一难治性疾病的治疗结果和总体预后。这两类药物均具有显著疗效，但在作用机制、给药方式和毒性特征方面存在显著差异，这为该疾病增加治疗机会和扩大可用治疗选择提供了可能。
根据目前大多数国家的监管批准情况，HER2靶向ADC和HER2 TKI的适用范围将仅限于局部晚期或转移性、既往接受过治疗的HER2突变NSCLC患者。对于肿瘤携带HER2 TKD突变的患者，在缺乏头对头比较的情况下，应根据患者偏好和主治医师的临床经验来选择ADC或TKI。尽管如此，鉴于HER2 TKI具有高应答率、持久的疗效、良好的耐受性以及便捷的口服给药方案，其似乎有望成为该适应症的优选治疗选择。需要强调的是，跨试验比较存在局限性，但与其他现有选择相比，宗艾替尼的疗效-毒性平衡似乎更为有利。当疾病进展时，转换为替代治疗方案（分别是ADC或TKI）似乎是合理的，因为这两类药物之间似乎不存在显著的交叉耐药性。尽管正在进行的一线随机试验并非以头对头方式直接评估ADC与TKI中哪种药物在一线治疗中能提供最佳的疗效结果，但预计，控制CNS疾病的能力将成为未来选择最佳一线治疗策略的关键判别因素。
对于肿瘤携带HER2非TKD突变的患者，最佳治疗选择仍存在争议。HER2 TKI在这些患者中的疗效较为有限，且当前的监管批准未纳入非TKD突变NSCLC病例。相反，HER2靶向ADC的批准未限制HER2激活突变的类型。因此，考虑到非TKD突变在临床前模型中同样能诱导更高的受体内化，ADC似乎是这些患者的优选方案，但需要注意的是，关于HER2靶向ADC在非TKD突变肿瘤患者中活性的临床数据仍十分有限。
几个亟待解答的关键问题：
首先，阐明是否有可能通过联合治疗策略进一步改善HER2突变型疾病的治疗结局。临床前证据提示，ADC和TKI具有协同抗肿瘤活性，但这种协同作用和临床结局的改善仍有待在患者中得到证实。
其次，阐明ADC和TKI的耐药机制，这些机制目前尚未完全明确，且现有数据非常有限。理解耐药机制或有助于制定最佳治疗策略和联合方案，以最大化患者的治疗疗效。
最后，研发新一代ADC和TKI，以进一步提升治疗获益。其中部分新一代药物已进入临床开发阶段。以新一代ADC为例，TQB2102是一种人源化抗HER2双特异性抗体，偶联拓扑异构酶I抑制剂，可结合HER2胞外域II（帕妥珠单抗结合位点）和胞外结构域IV（曲妥珠单抗结合位点）的两个不同表位；还包括GenSci139（靶向EGFR和HER2的双特异性抗体）或Saci/Tras-hIgG1和Dato/Tras-hIgG1（均靶向HER2和TROP2）等。开发具有更优脑部渗透能力且能克服靶向获得性耐药突变的新一代HER2 TKI，也被视为显著延长HER2突变NSCLC患者生存并进一步扩大治疗获益的关键途径。
参考文献：
责任编辑丨二二得四
版权声明：本平台旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。合作联系邮箱：ONCO@edoctor.work。
点击"阅读原文"即可看原文
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：HER2即人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2）；TKI即酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor）；ADC即抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate），由抗体、连接子和细胞毒性药物组成；ORR即客观缓解率（Objective Response Rate），完全缓解和部分缓解的比例之和；PFS即无进展生存期（Progression-Free Survival），从随机化到疾病进展或死亡的时间；OS即总生存期（Overall Survival），从随机化到任何原因死亡的时间；DOR即缓解持续时间（Duration of Response）；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）；EMA即欧洲药品管理局（European Medicines Agency）；EGFR即表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor），多种实体瘤驱动基因。
本文研究方法与设计类型
本研究采用回顾性研究和病例报告和临床试验设计。统计分析采用亚组分析等方法。
本文临床背景与意义
本文属于非小细胞肺癌、HER2、抗体偶联药物等医学领域。由于这些药物的临床获益与毒性平衡不佳，均未被纳入标准临床实践。。该研究评估的终点指标包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、安全性指标。
引用格式：顶刊精要丨Jon Zugazagoitia教授：HER2突变NSCLC的新兴靶向治疗. 发布日期：2026-08-11. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/4504 参考DOI: https://doi.org/10.1016/j.jtho.2026.103899
分享
收藏
点赞
