洛拉替尼治疗期间的体重增加与内脏脂肪组织蓄积相关

洛拉替尼是第三代间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂，凭借持久的抗肿瘤活性，已用于ALK重排转移性非小细胞肺癌的一线及后线治疗。洛拉替尼具有较为独特的不良反应谱，除神经认知不良事件外，还包括高脂血症、高血糖、高血压和体重增加等心脏代谢效应。在全球Ⅲ期CROWN研究中，一线接受洛拉替尼治疗的患者中，44%出现至少1级体重增加，其中23%达到3级，即体重较基线增加至少20%。真实世界回顾性研究显示，如将不足1级的体重增加也计算在内，洛拉替尼相关体重增加的发生率约为80%，且约三分之二患者的体重增加会持续存在。

目前针对洛拉替尼相关体重增加的处理措施主要包括饮食控制、结构化运动和必要时降低洛拉替尼剂量，但这些方法的实际效果尚缺乏前瞻性证据。CROWN研究的数据提示，单纯减量对体重控制的获益可能有限。近期病例报道显示，胰高糖素样肽-1受体激动剂可能有助于改善洛拉替尼相关体重增加。然而，患者增加的体重究竟主要来源于内脏脂肪、皮下脂肪还是肌肉组织，目前仍缺乏系统研究。内脏脂肪与心血管风险、胰岛素抵抗及高脂血症关系更为密切，因此明确洛拉替尼导致的脂肪分布变化具有临床意义。

研究者回顾性分析了2014年至2020年间在美国麻省总医院接受洛拉替尼治疗的67例Ⅳ期ALK阳性非小细胞肺癌患者。所有患者均在前瞻性临床试验或扩大用药项目中接受治疗，并且此前已在其他ALK抑制剂治疗后发生疾病进展。洛拉替尼初始剂量为50 mg、75 mg或100 mg，其中30例接受50～75 mg，37例接受100 mg。较低初始剂量由临床试验剂量递增分组决定，并非基于患者基线特征或研究者主动降低剂量强度。研究同时对1例一线长期接受洛拉替尼治疗的患者进行了4年纵向个案分析。

研究采用治疗前以及治疗后3个月、6个月和12个月的腹部CT图像进行身体成分分析。分析平面选取第三腰椎水平，利用经验证的全自动深度学习分割方法，并结合人工质量控制，分别测量骨骼肌、皮下脂肪和内脏脂肪的横截面积。各面积除以身高的平方后，分别计算骨骼肌指数、皮下脂肪组织指数和内脏脂肪组织指数。骨骼肌密度定义为肌肉区域的平均CT衰减值，同时在第三腰椎水平测量腰围。研究的主要目标是评估骨骼肌指数、皮下脂肪组织指数和内脏脂肪组织指数随时间的变化，次要目标为评估体重指数变化，并进一步分析腰围和骨骼肌密度。

67例患者开始洛拉替尼治疗时的中位年龄为55.5岁，女性占52.2%，81.5%为白人。洛拉替尼中位治疗时间为0.9年。46例患者此前接受过阿来替尼，9例基线时合并糖尿病，6例正在使用米氮平，12例正在使用糖皮质激素。基线中位体重指数为25.6 kg/m²，3%的患者体重过低，41%体重正常，35%超重，22%符合Ⅰ～Ⅲ级肥胖标准。50～75 mg组和100 mg组在基线人口学特征、实验室指标及身体成分方面总体相似。

在不考虑洛拉替尼剂量的整体人群中，治疗开始后前6个月内，骨骼肌指数、内脏脂肪组织指数和体重指数均出现增加。与基线相比，治疗3个月时骨骼肌指数平均增加0.77 cm²/m²，95%置信区间为0.08～1.45，P=0.028；内脏脂肪组织指数增加4.23 cm²/m²，95%置信区间为2.37～6.19，P<0.001；体重指数增加0.97 kg/m²，95%置信区间为0.59～1.35，P<0.001。

从治疗3个月至6个月，骨骼肌指数继续增加0.45 cm²/m²，95%置信区间为0.04～0.87，P=0.033；内脏脂肪组织指数进一步增加2.79 cm²/m²，95%置信区间为1.59～3.98，P<0.001；体重指数进一步增加0.64 kg/m²，95%置信区间为0.41～0.87，P<0.001。治疗6个月至12个月期间，骨骼肌指数、内脏脂肪组织指数和体重指数未观察到显著的进一步变化。整个研究期间，皮下脂肪组织指数未见明确的时间性变化。

从基线至治疗6个月，共有12例患者的肥胖分级升高；从6个月至12个月，又有4例患者肥胖分级进一步升高。腰围变化与体重指数变化基本一致：基线至3个月平均增加1.55 cm，3个月至6个月进一步增加1.07 cm，均具有统计学意义。探索性骨骼肌密度分析显示，治疗3个月至6个月期间骨骼肌密度下降0.76 HU，95%置信区间为−1.34至−0.18，P=0.011。总体而言，洛拉替尼治疗早期不仅伴随体重指数和腰围升高，也伴随内脏脂肪蓄积；骨骼肌横截面积虽有所增加，但肌肉密度下降。

研究进一步比较了50～75 mg组与100 mg组的身体成分变化。两组在基线至3个月以及3个月至6个月期间，内脏脂肪组织指数均有增加。基线至3个月，100 mg组内脏脂肪组织指数增加4.67 cm²/m²，50～75 mg组增加3.48 cm²/m²；3个月至6个月，100 mg组增加3.37 cm²/m²，50～75 mg组增加1.85 cm²/m²。尽管100 mg组数值上增加幅度更大，但两组内脏脂肪变化速率的差异未达到统计学意义。体重指数也呈现相似结果，未发现不同初始剂量组之间存在明确差异。两个剂量组的皮下脂肪组织指数均未出现显著改变。

研究第一年内共有42例患者实施洛拉替尼减量。将减量后的影像资料排除，仅分析患者仍接受最初分配剂量时的数据后，100 mg组从基线至3个月以及3个月至6个月的体重指数和内脏脂肪组织指数仍显著增加，而50～75 mg组未达到统计学显著性。但总体证据仍不足以证明降低洛拉替尼初始剂量能够稳定减轻体重或内脏脂肪增加。

研究还报告了1例一线接受洛拉替尼治疗患者的长期变化。该患者为67岁男性，从不吸烟，因肩部疼痛就诊，影像学显示右肺结节、肺门及纵隔淋巴结肿大、广泛骨转移、肾上腺及肾脏占位，并伴多发脑转移。肾上腺肿物活检证实为携带EML4-ALK重排的肺腺癌，随后开始洛拉替尼100 mg治疗。治疗10个月后，因原有高血压加重、新发下肢水肿及轻度易激惹、健忘等神经认知改变，剂量降至75 mg。开始洛拉替尼治疗前，该患者曾通过饮食和运动主动减重18 kg。治疗最初3年内，尽管接受营养师指导并坚持每日步行约5英里，仍重新增加体重16 kg。其体重指数由27.7 kg/m²升至38.7 kg/m²，内脏脂肪组织指数增加至基线的约4.1倍，而骨骼肌指数和皮下脂肪组织指数仅分别增加至约1.3倍和1.6倍。开始洛拉替尼约3年后，患者因生活方式干预无效而使用度拉糖肽。此后1年内，在继续遵循饮食和运动方案的同时，其各项身体成分指标均下降，体重指数由峰值38.7 kg/m²降至32.3 kg/m²，内脏脂肪组织指数由148.2 cm²/m²降至126.0 cm²/m²，骨骼肌指数由64.4 cm²/m²降至57.9 cm²/m²。

研究最终认为，ALK阳性非小细胞肺癌患者持续接受洛拉替尼治疗后，体重增加主要与内脏脂肪组织的早期蓄积相关，而非皮下脂肪组织明显增加。内脏脂肪和体重指数的快速升高主要发生在治疗开始后的前6个月，并且在不同初始剂量组中均可观察到。单纯降低洛拉替尼剂量未显示能够可靠阻止这种变化。未来针对洛拉替尼相关体重及脂肪增加的干预措施，应重点关注减少内脏脂肪蓄积，并探索减量以外的有效管理策略。