中国发表 | 全球肠道微生物组图谱揭示炎症性肠病流行病学分期特异性特征

炎症性肠病（IBD）的全球流行率持续上升，但其与肠道微生物生态系统演变之间的关联尚未在人群尺度上得到系统阐释。近日，中国医科大学附属第一医院消化内科戴聪教授及其研究团队于国际顶刊Cell Reports Medicine发表了一项大规模整合性基础研究，整合全球公开微生物组数据，构建了基于IBD流行病学分期的微生物组图谱框架。

研究纳入 245,627 份微生物组谱，其中 117,799 份16S rRNA扩增子样本覆盖 70个国家，依据GBD 2012–2021年IBD发病率与患病率划分为三个流行病学阶段（stage 1：25国；stage 2：29国；stage 3：16国）。同时整合 6个鸟枪法宏基因组队列（n=2,861，含IBD 2,065例、健康对照796例）及 32,152 份宏基因组用于菌株水平系统发育分析。

肠道微生物多样性随IBD疾病负担升高呈梯度下降

α多样性在三个流行病学阶段间存在显著差异（Wilcoxon秩和检验，FDR<0.05）：

▸ Stage 1（n=15,857）：Shannon均值2.36，Simpson 0.77，丰富度82

▸ Stage 2（n=22,025）：Shannon均值2.34，Simpson 0.77，丰富度64

▸ Stage 3（n=79,917）：Shannon均值2.22，Simpson 0.75，丰富度62

Stage 1与Stage 3、Stage 2与Stage 3间差异均高度显著（FDR<2.2×10⁻¹⁶）。β多样性分析显示，三个阶段样本在Aitchison MDS空间中形成可区分的聚类（Davies-Bouldin指数=13.26，p<4×10⁻⁶），PERMANOVA提示分期解释了0.51%的总变异（F=10.94，p=0.005）。

跨尺度微生物标志物的方向一致性与逆转

研究揭示了个体水平与人群水平微生物信号的复杂关系：

▸ 布劳特氏菌属（Blautia）：在IBD患者中显著富集（NC vs CD：FDR<2.2×10⁻¹⁶；NC vs UC：FDR=4.66×10⁻⁹），且相对丰度从stage 1至stage 3呈进行性升高。其中韦氏布劳特菌在IBD中富集（FDR=1.16×10⁻⁹），CD患者丰度显著高于UC（FDR=2.58×10⁻²）。

▸ 厌氧棒状菌属（Anaerostipes）：同样在IBD中富集（哈氏厌氧棒状菌，FDR=4.95×10⁻⁷），并随流行病学分期升高而增加；该菌属被5种差异丰度分析方法一致鉴定为stage 1 vs 3的生物标志物（LMM FDR=3.35×10⁻⁹）。

▸ 埃希菌属/志贺菌属（Escherichia/Shigella）：在IBD中富集（大肠埃希菌，FDR=4.80×10⁻⁹），但在国家层面从stage 1至3呈进行性下降，呈现个体-人群尺度的方向逆转。

IBD肠道微生物合成代谢功能系统性耗竭

基于宏基因组功能注释，共鉴定 508条MetaCyc代谢通路（对应87个高级代谢功能），其中 16条 在IBD与健康对照间存在显著差异（blocked Wilcoxon检验，FDR<0.05）。IBD患者肠道微生物的氨基酸生物合成、嘌呤/嘧啶核苷酸代谢等合成代谢通路丰度降低，而脂肪酸生物合成及糖衍生物降解通路富集。

19菌属微生物炎症风险评分（MIRS）的诊断与预测价值

通过随机森林算法，从21个IBD相关菌属中筛选出 19个核心菌属 构建微生物炎症风险评分（MIRS）：

▸ 区分IBD与健康对照的 AUC=0.92（验证集n=857），优于纳入全部110个菌属的模型（AUC=0.87）

▸ 仅含年龄与国家的模型AUC为0.66，提示19菌属的判别力独立于人口学因素

▸ 留一国家/留一BioProject交叉验证的平均AUC均为0.73

在国家层面，MIRS与总体IBD发病率/患病率无显著关联，但在 stage 3高负担国家 中，MIRS与IBD患病率呈正相关（Pearson r=0.54，p=0.03）；标准化MIRS每升高1个标准差，IBD患病率升高约13%（β=0.12）。基于LASSO筛选的10个菌属构建的国家水平模型，可有效预测各国IBD发病率（r=0.45，p<0.001）与患病率（r=0.54，p<0.001）。

菌株水平系统发育重构揭示艾森伯格氏菌属亚分支与胆酸代谢关联

对 1,659个物种水平基因组框（SGB） 进行系统发育分析，21个目标物种中 16个 显示菌株亲缘关系与IBD流行病学分期显著相关（Mantel检验，FDR<0.05）。其中：

▸ 产气柯林斯菌（rho=0.30）、普拉梭菌（rho=0.31）、韦克斯勒布劳特菌（rho=0.21）呈现较强的分期系统发育信号

▸ 未分类毛螺菌科SGB的分期效应显著富集（标准化富集评分=1.49，p=3.17×10⁻⁵，FDR=0.03）

进一步通过系统发育广义线性混合模型（PGLMM）鉴定出 艾森伯格氏菌属 sp900066775（SGB4993）的一个IBD富集亚分支。该亚分支样本的粪胆酸（CA）水平显著升高（BH-FDR=0.030，n=40 HMP2 IBDMDB样本），且胆盐水解酶（BSH）基因丰度显著降低（p=0.0091），基因组缺乏bai操纵子核心7α-脱羟酶，提示该菌株可能通过影响胆汁酸代谢参与IBD发病。

本研究在全球尺度上将IBD流行病学分期与肠道微生物生态、功能潜能及菌株进化相整合，揭示了微生物多样性梯度、跨尺度标志物方向异质性及分期特异性菌株分化特征。MIRS评分为高负担地区的人群级IBD监测提供了潜在工具，艾森伯格氏菌属亚分支与胆酸代谢的关联则为IBD微生物机制研究提供了新的菌株水平靶点。本研究存在一定局限性，公开16S队列中BMI、饮食、用药史及抗生素暴露等生活方式指标报告不全，尽管已校正性别、年龄、疾病及社会人口学指数（SDI），流行病学分期与西方化生活方式间的残余混杂无法完全排除。此外，参考数据库对非欧美人群物种的代表性不足，可能使分期相关分类学特征偏向西方来源基因组中可检测的类群。