银屑病口服前沿 | 第2期：从PDE4到TYK2，从经典小分子到创新口服肽
银屑病口服前沿 | 第2期：从PDE4到TYK2，从经典小分子到创新口服肽的核心信息是什么？
银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其治疗方案经历了从传统系统用药到生物制剂的革命性跨越。然而，生物制剂存在注射给药不便、患者依从性不佳以及疗效不充分等问题，在临床实践中，口服靶向药物始终是未被满足的重要需求。近年来，随着对银屑病发病机制认识的不断深入，多种新型口服药物相继问世，涵盖了磷酸二酯酶4（PDE4）、酪氨酸激酶2（TYK2）以及白介素（IL）-...
银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其治疗方案经历了从传统系统用药到生物制剂的革命性跨越。然而，生物制剂存在注射给药不便、患者依从性不佳以及疗效不充分等问题，在临床实践中，口服靶向药物始终是未被满足的重要需求。近年来，随着对银屑病发病机制认识的不断深入，多种新型口服药物相继问世，涵盖了磷酸二酯酶4（PDE4）、酪氨酸激酶2（TYK2）以及白介素（IL）-23受体等多个作用靶点。 属于「拓麦精要」分类。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
药代动力学特征 口服给药后，阿普米司特在中位约2.5小时内达到峰值血浆浓度（Cmax），并且具有约73%的绝对生物利用度；可以与食物一起服用或单独服用。约60%的剂量通过尿液排出；其余的剂量则通过胃肠道排出。未发生严重不良事件（AE）。药理学特征 Zasocitinib可强效抑制TYK2信号转导：IL-23-pSTAT3、Ⅰ型干扰素-pSTAT3、IL-12-pSTAT4通路对应的半数抑制浓度依次为48.2 nM（95% CI：36.8-63.1 nM）、21.6 nM（95% CI：17.3-26.9 nM）、57.0 nM（95% CI：44.2-73.4 nM）；每日一次口服30 mg zasocitinib的模拟临床浓度在24小时内均超过TYK2最大半数抑制浓度，维持每日抑制率大于90%，且不存在对JAK1/2/3的抑制作用。
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
发布于2026-08-12。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
文中涉及的核心术语定义：IL即白细胞介素（Interleukin），免疫调节细胞因子家族；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；JAK即Janus激酶（Janus Kinase），细胞信号转导关键酶；AE即不良事件（Adverse Event），研究中发生的任何不良医学事件；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）。。然而，生物制剂存在注射给药不便、患者依从性不佳以及疗效不充分等问题，在临床实践中，口服靶向药物始终是未被满足的重要需求。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用动物实验和真实世界研究设计。主要终点指标包括安全性指标。
银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，其治疗方案经历了从传统系统用药到生物制剂的革命性跨越。然而，生物制剂存在注射给药不便、患者依从性不佳以及疗效不充分等问题，在临床实践中，口服靶向药物始终是未被满足的重要需求。近年来，随着对银屑病发病机制认识的不断深入，多种新型口服药物相继问世，涵盖了磷酸二酯酶4（PDE4）、酪氨酸激酶2（TYK2）以及白介素（IL）-23受体等多个作用靶点。本文系统梳理了其中四款代表性口服药物——阿普米司特（Apremilast）、氘可来昔替尼（Deucravacitinib）、Zasocitinib和Icotrokinra的作用机制与药代动力学/药理学特征，这些药物通过特异性作用于炎症信号通路中的关键分子，在维持安全性的同时显著提升了疗效，为银屑病口服治疗开辟了新的时代。
一、阿普米司特：PDE4抑制剂
阿普米司特是全球首个口服PDE4抑制剂，用于治疗符合光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病成人患者。
作用机制
阿普米司特是一种对环磷酸腺苷（cAMP）有特异性的PDE4口服小分子抑制剂。抑制PDE4可导致cAMP水平升高，阻止促炎性分子（如TNF-α、IFN-γ、IL-23、IL-12和趋化因子CXCL9、CXCL10和CCL4）的合成；还可促进抗炎标志物（如IL-10）的增加。因此，阻断PDE4具有抗炎作用。
药代动力学特征
口服给药后，阿普米司特在中位约2.5小时内达到峰值血浆浓度（Cmax），并且具有约73%的绝对生物利用度；可以与食物一起服用或单独服用。阿普米司特表现出线性药代动力学，在10-100 mg/天的剂量范围内，全身暴露剂量按比例增加。约60%的剂量通过尿液排出；其余的剂量则通过胃肠道排出。
同机制其他药物
PDE4抑制剂家族还包括克立硼罗（外用，已获批用于特应性皮炎）和罗氟司特（外用，已获批用于银屑病）等，但目前仅阿普米司特为口服制剂。此外，多种新型PDE4抑制剂的口服制剂和外用制剂正处于不同阶段的临床研发中。
二、氘可来昔替尼和Zasocitinib：
TYK2变构抑制剂
氘可来昔替尼
氘可来昔替尼是全球首个获批的口服选择性TYK2变构抑制剂，用于适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。
作用机制
氘可来昔替尼可抑制IL-23、IL-12以及I型干扰素（IFN）等细胞因子的信号传导，对TYK2细胞的选择性比JAK-1和JAK-3高≥100倍，比JAK2高≥2000倍。它特异性地结合于TYK2的调节结构域，而非JAK-1、JAK-2和JAK-3抑制剂所结合的催化结构域，因此更不易产生与JAK抑制剂相关的脱靶效应。由于其独特的作用机制，氘可来昔替尼是首个新型免疫调节剂类药物。
药代动力学特征
氘可来昔替尼的临床推荐剂量为6 mg，每日一次，口服。它的首次人体研究（NCT02534636）结果显示：氘可来昔替尼吸收迅速，半衰期为8-15 h，多次给药后蓄积1.4-1.9倍。氘可来昔替尼在体外以剂量和浓度依赖性方式抑制IL-12/IL-18诱导的IFNγ生成。IFNα-2a体内激发后，氘可来昔替尼对淋巴细胞计数降低和53个IFN调节基因表达表现出剂量依赖性抑制。未发生严重不良事件（AE）。
Zasocitinib
Zasocitinib是一款口服、变构选择性TYK2抑制剂，目前处于后期临床开发阶段，用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者。
作用机制
Zasocitinib作为TYK2的变构抑制剂，其作用机制与氘可来昔替尼相似——通过结合TYK2的Janus同源2（JH2）假激酶结构域，抑制激酶活性和随后的下游信号转导；不同的是，zasocitinib对TYK2的JH2结构域的选择性高于氘可来昔替尼。
药理学特征
Zasocitinib可强效抑制TYK2信号转导：IL-23-pSTAT3、Ⅰ型干扰素-pSTAT3、IL-12-pSTAT4通路对应的半数抑制浓度依次为48.2 nM（95% CI：36.8-63.1 nM）、21.6 nM（95% CI：17.3-26.9 nM）、57.0 nM（95% CI：44.2-73.4 nM）；每日一次口服30 mg zasocitinib的模拟临床浓度在24小时内均超过TYK2最大半数抑制浓度，维持每日抑制率大于90%，且不存在对JAK1/2/3的抑制作用。
同机制其他药物
除氘可来昔替尼和zasocitinib外，brepocitinib、ropsacitinib等多种TYK2抑制剂正处于临床研发阶段。其中，brepocitinib（PF-06700841）是JAK1/TYK2双重抑制剂，可与TYK2和JAK1催化结构域中的活性位点结合。
三、Icotrokinra：IL-23受体靶向肽
Icotrokinra是首个也是唯一一个靶向IL-23的口服肽，能阻断IL-23受体并抑制IL-23通路信号传导及下游细胞因子产生；有效结合了生物制剂的免疫特异性、高效性，以及口服给药的便利性。该药已获美国FDA批准用于治疗成人及青少年（≥12岁，≥40kg）中重度斑块状银屑病。
作用机制
Icotrokinra是一种环状肽，通过与IL-23R结合抑制IL-23激活这一炎症级联反应。IL-23/Th17通路是一种促炎通路，在斑块状银屑病的发病机制和进展中起着重要作用。树突状细胞释放IL-23，该因子与Th17细胞上的IL-23R结合，激活磷酸化级联反应，从而促进IL-17、IL-22及其他炎症性细胞因子的产生。这些细胞因子不仅促进角质形成细胞增殖，还会增强树突状细胞中IL-23的释放，推动斑块状银屑病中持续的炎症循环。
药代动力学特征
在动物实验中，Icotrokinra在不同物种体内的蛋白结合率较低（在人血浆中约为50%），并能自由地分布到皮肤、关节和胃肠道等组织中。Icotrokinra既不是典型药物转运蛋白的底物，也不是其抑制剂；同时，它也不抑制细胞色素P450酶的活性。在首次人体试验中，当剂量从25 mg增加到1000 mg时，Icotrokinra的药代动力学特征仍呈剂量比例关系。在单次及多次给药后，均未出现严重的不良事件。未发生变化的Icotrokinra是人血浆中唯一与药物相关的成分。
总结与展望
银屑病的口服治疗正在经历一场深刻的变革。从阿普米司特到氘可来昔替尼、zasocitinib，再到icotrokinra，这四款药物代表了银屑病口服治疗从"泛靶点"到"高选择性"、从"小分子酶抑制"到"肽类受体拮抗"的演进路径。这些新型药物的作用机制精准，安全性良好，且均为口服给药，极大地提高了患者的治疗便利性和依从性。
当然，口服靶向治疗仍面临一些挑战：如何进一步提升疗效？长期的安全性数据如何？特殊人群（如儿童、孕妇、老年患者）的注意事项？这些问题都需要更多的临床研究和真实世界数据来回答。可以预见的是，随着药物研发技术的不断进步和对银屑病发病机制认识的持续深化，未来将会有更多高效、安全、便捷的口服治疗方案问世，推动银屑病治疗向着"精准、个体、便利"的方向不断迈进。
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：IL即白细胞介素（Interleukin），免疫调节细胞因子家族；TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；JAK即Janus激酶（Janus Kinase），细胞信号转导关键酶；AE即不良事件（Adverse Event），研究中发生的任何不良医学事件；CI即置信区间（Confidence Interval），表示估计值的可信范围；FDA即美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）。
本文研究方法与设计类型
本研究采用动物实验和真实世界研究设计。
本文临床背景与意义
然而，生物制剂存在注射给药不便、患者依从性不佳以及疗效不充分等问题，在临床实践中，口服靶向药物始终是未被满足的重要需求。。该研究评估的终点指标包括安全性指标。
引用格式：银屑病口服前沿 | 第2期：从PDE4到TYK2，从经典小分子到创新口服肽. 发布日期：2026-08-12. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/4464
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