中国发表 | 中国阿尔茨海默病全维度诊疗证据体系——CPAS队列系统综述

近日，复旦大学附属华山医院核医学PET中心谢芳研究员联合上海交通大学医学院附属第六人民医院老年病科郭起浩教授研究团队，基于国内首个大型纵向临床前阿尔茨海默病队列（CPAS）完成的系统性综述正式在线发表于国际顶刊Molecular Psychiatry，完整梳理CPAS队列十年建设成果、多模态生物标志物原创发现及AD精准诊疗中国本土化路径，为适配国人特征的阿尔茨海默病早筛、分层、干预提供全套循证依据。

CPAS队列自2019年启动，以上海华山、六院、瑞金三家三甲医院记忆门诊及社区认知友好人群为招募来源，累计初筛8000余人，经严格排除（重度视听障碍、卒中、脑肿瘤、重度精神疾病等8类标准）最终入组5000例以上受试者，完整覆盖全疾病认知谱系：

● 认知未受损人群CU（含正常对照NC 1241例、主观认知下降SCD 873例）；

● 轻度认知障碍MCI 1256例；

● AD痴呆患者1368例；

● 其他类型痴呆279例。

随访分层设置：CU人群每30–36个月随访，MCI/痴呆人群每年随访；全队列完成标准化神经心理量表、3.0T MRI、多模态PET、体液样本采集，形成国内独有的ATN(X)多模态一体化数据库。

我国60岁及以上老年人口达2.8004亿，占总人口19.8%，60岁以上人群痴呆总体患病率5.30%；AD相关医疗照护支出占国内GDP 1.47%，显著高于全球平均1.09%。模型预测国内痴呆年度经济负担将从2020年2487.1亿美元攀升至2050年1.89万亿美元。随着仑卡奈单抗、多奈单抗两类靶向Aβ修饰疗法国内获批，建立适配国人的早期生物标志物诊断体系迫在眉睫，CPAS队列正是支撑《健康中国行动（2019–2030年）》AD早防早干预的核心本土资源库。

Aβ/Tau PET分层阳性率（国人本土数据）

● AD痴呆：Aβ阳性61.9%、Tau阳性53.9%；

● MCI：Aβ阳性29.7%、Tau阳性28.6%；

● 认知正常CU：Aβ阳性12.6%、Tau阳性9.0%。

Aβ-PET可修正19.3%记忆门诊患者原有诊断，临床医师诊断置信度由69.3%提升至85.6%，36.5%患者因此调整治疗方案，早发AD（发病＜65岁）人群获益更显著。

创新突触PET，将ATN框架拓展至ATN(X)

国内率先规模化开展四类突触示踪剂PET成像：¹⁸F-SynVesT-1（突触前SV2A）、¹⁸F-PSS232（突触后mGluR5）、¹⁸F-ASEM、¹⁸F-FBFP；队列证实：

● AD双侧颞叶、枕叶突触密度显著低于NC，MCI右侧颞叶突触损伤介于两者之间；

● APOE ε4携带者在内侧颞叶存在显著突触丢失；

● Tau病理独立介导Aβ沉积与突触损伤的关联，是纵向突触退行性变最强预测因子。

FDG脑代谢与MRI结构影像

FDG-PET证实临床前SCD阶段即可出现脑代谢网络重构；3.0T MRI海马萎缩分级呈现清晰疾病梯度：CU以0级萎缩为主（75.3%），MCI集中1–2级，AD患者58.5%达重度3级萎缩；同时证实颞肌厚度可作为全新无创结构影像生物标志物。

核心血浆标志物分层规律（单中心校正国人阈值）

随认知损害加重，血浆Aβ42/40比值持续下降，GFAP、NfL、p-tau181、p-tau217、p-tau231、BD-tau同步升高；团队基于约660例分层样本建立国人最优诊断临界值：

● Aβ42/40：0.061；p-tau181：3.03 pg/mL；p-tau217（UG）：3.78 pg/mL；

● 血浆GAP43与SV2A PET突触密度显著相关，可作为外周突触损伤替代标志物。

尿液新型无创标志物

队列首次验证尿液甲酸、甲醛具备AD区分效能：甲酸鉴别CU与AD的AUC达0.797，灵敏度66.7%、特异度78.9%，与脑Aβ沉积、脑葡萄糖代谢直接相关，适合基层大规模初筛。

整套量表完成中国人群常模校准，覆盖记忆、执行、语言、视空间全认知域；开发两类居家自助数字化筛查工具：

● AMES自动记忆执行筛查，可高效区分NC与MCI；

● 语音识别SCS移动端评估，结果与海马容积显著相关；

范畴转换测试（CaST）、元记忆自信度评分可精准识别伴Aβ沉积的SCD高危人群，填补临床前阶段认知识别空白。

● 生活危险因素：听力减退、肌少症、睡眠异常、便秘与AD生物标志物异常独立相关；适配国人的改良地中海膳食（深海鱼、浆果、橄榄油、适度蛋茶咖啡、蒸煮烹饪）与良性标志物谱相关；

● 多组学布局：已完成189种代谢物定量，证实胆汁酸、支链氨基酸、谷氨酸代谢与Aβ/Tau负荷纵向演变相关；同步启动血浆蛋白质组、中国人群AD基因组研究；

● 靶向Aβ药物真实世界随访：队列内76例仑卡奈单抗、26例多奈单抗治疗患者完成纵向多模态监测；典型病例治疗6个月后脑Aβ Centiloid值显著下降，部分受试者MMSE认知评分稳定，后续将系统解析突触、代谢、外周标志物药物应答规律。

核心血浆标志物分层规律（单中心校正国人阈值）

● 依托CPAS大样本开展多组学整合，挖掘AD早期全新诊疗靶点；

● 聚焦靶向Aβ抗体真实世界疗效，建立影像-体液联合疗效评价标准；

● 结合聚焦超声（FUS）可逆开放血脑屏障技术，探索靶向给药新路径；

● 构建分阶段三级诊断模型（初筛临床量表→MRI复核→PET精准分层），结合生成式AI实现MRI合成PET影像，降低基层诊疗成本。

CPAS是国内首个整合社区+记忆门诊、贯通体液-多模态PET-MRI-数字化认知的大型AD纵向队列，全部基线数据、标志物阈值、影像特征均基于汉族人群独立验证，弥补欧美队列人群异质性缺陷。本综述系统总结近7年原创成果，为国内AD早期筛查、风险分层、预后评估、疾病修饰治疗监测提供本土化循证标准，助力国内阿尔茨海默病个体化精准医学落地。

供稿：Meredith

校对：Jaya

排版：Lumi / Vanessa