中国发表 | 高GLP-1联合低GIP具备叠加代谢保护效应，为肠促胰素新药研发提供遗传证据

胰高糖素样肽-1（GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）作为核心肠促胰素，二者拮抗/协同调控代谢的临床争议长期存在：替尔泊肽等GLP-1/GIP双激动剂临床减重降糖疗效突出，但人群遗传学证据提示低循环GIP水平反而与代谢获益相关。近日，浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学公共卫生学院李雪研究员、丁元教授联合多国学者基于英国生物银行385917名白人受试者完成大型遗传流行病学整合分析，成果正式刊发于代谢领域权威期刊Metabolism，借助TreeWAS、疾病轨迹、析因孟德尔随机化（MR）、中介分析四重研究体系系统解析GLP-1、GIP独立及联合的长期人体代谢效应，为下一代肠促胰素靶向药物（GLP-1激动剂联合GIP拮抗剂）提供人群因果层面关键支撑。

研究设计：四大核心技术体系，模拟长期生理性肠促胰素波动

本研究纳入385917例高质量基因型无关白人受试者，以GLP-1、GIP加权多基因风险评分（PRS）代理人体终身生理性激素水平（区别于药物超生理受体激活效应），搭建完整分析框架：

• TreeWAS树状全表型关联：覆盖11544条ICD疾病编码，基于贝叶斯分层模型系统筛查激素水平与全身疾病关联，较传统PheWAS统计效力提升约20%；

• 疾病轨迹网络分析：聚焦遗传低GLP-1+高GIP高危人群，还原代谢、消化、肌肉骨骼、泌尿系统共病时序发生规律；

• 2×2析因孟德尔随机化：将人群按GLP-1、GIP遗传评分中位数四分组，模拟2×2临床试验，量化二者单独、联合的疾病风险HR值；

• 因果中介分析：解析BMI、血脂、糖化血红蛋白在激素-疾病通路中的介导作用，明确体重为核心中间靶点。

核心人群遗传发现

GLP-1、GIP单独作用：通路靶点高度分化

• 遗传升高GLP-1（生理区间内）

显著降低2型糖尿病（OR=0.58，95%CI 0.41–0.82，P=0.002）、3点主要不良心血管事件MACE（OR=0.63，95%CI 0.43–0.93，P=0.020）、痛风等肌肉骨骼炎症性关节病、消化及泌尿疾病风险；核心调控靶点为血糖稳态，对肥胖影响微弱。

• 遗传降低GIP（生理区间内）

 核心获益集中于体重控制：显著降低肥胖风险（OR=0.56，95%CI 0.44–0.70，P=2.84×10⁻⁷）、心血管病CVD（OR=0.84，95%CI 0.73–0.96，P=0.008）、静脉血栓栓塞VTE（OR=0.54，95%CI 0.38–0.76，P=4.68×10⁻⁴）、脂蛋白代谢紊乱；仅轻微降低骨密度（OR=0.98，P=0.003），但未升高骨质疏松、骨折风险，无骨骼相关不良结局证据。

高危人群共病轨迹：低GLP-1+高GIP形成四类疾病集群

针对222060名遗传低GLP-1、高GIP受试者的时序疾病网络分析证实，该激素紊乱表型人群会序贯发生四大共病簇：①2型糖尿病、高胆固醇血症等代谢病；②胃炎、反流性食管炎、疝气等消化道疾病；③痛风、关节炎等肌肉骨骼病；④泌尿系感染、尿路功能异常；提示GLP-1不足叠加GIP升高是多系统代谢共病的上游遗传危险因素。

联合效应：高GLP-1+低GIP存在互补叠加保护，肝脏呈相乘协同作用

析因MR以低GLP-1+高GIP为参照组，评估最优组合（高GLP-1+低GIP）的长期疾病风险：

• 叠加加性保护效应（HR均＜1，P＜0.05）：

 ▸ 肥胖：HR=0.93（95%CI 0.88–0.99，P=0.018） 

 ▸ 心血管病CVD：HR=0.97（95%CI 0.94–0.99，P=0.021）

 ▸ 静脉血栓VTE：HR=0.91（95%CI 0.83–1.00，P=0.039）

• 相乘协同保护（交互P=0.027）

复合肝脏事件CHEs风险HR=0.88（95%CI 0.77–0.99，P=0.040），提示GLP-1升高联合GIP降低对脂肪肝、肝纤维化等肝脏病变存在独特协同获益；

• 分层亚组特征

上述代谢、心血管保护效应仅在超重/肥胖人群中显著，正常体重人群无统计学差异，明确该联合通路靶向肥胖相关代谢疾病；

• 中介机制

敏感性分析校正BMI、血脂后，肥胖、CVD、VTE关联效应衰减至无统计学意义，仅肝脏保护作用稳定留存；因果中介证实体重是GIP调控全身代谢、心血管风险的核心介导因子，血脂、糖化血红蛋白介导GLP-1降糖、心血管保护通路。

激素水平与生活方式的关联

遗传低GIP人群天然更倾向健康膳食：全谷物、蔬果摄入依从性更高，整体健康生活评分显著升高（OR=1.18，P=1.18×10⁻⁴）；高GLP-1未观察到生活方式相关显著关联；二者联合可协同提升健康饮食行为，但效应幅度有限，该关联存在基因-行为混杂，仅作探索性结论。

关键科学解读：调和双激动剂与人群遗传学的核心矛盾

本研究核心解答领域重大争议：为何临床GLP-1/GIP双受体激动剂（替尔泊肽）疗效优异，但人群遗传证据显示低循环GIP更有益？团队提出三点合理解释：

• 作用模式本质不同:本研究PRS反映终身生理性循环激素浓度（近似DPP-4抑制剂温和提升内源GLP-1/GIP）；而药物是超生理剂量受体持续激活，二者受体占有率、下游信号通路完全不具备可比性；

• 受体层面交互独立于循环激素水平：双激动剂疗效主要依赖GLP-1受体激动组分，GIP受体激活存在细胞特异性脱敏效应，实际等效于部分拮抗，与低循环GIP人群获益方向一致；

• 时间尺度差异：孟德尔随机化捕捉数十年长期激素稳态带来的慢性病风险改变，临床试验仅随访数月至数年，二者评估终点、病理通路无法直接对等。

临床转化与新药研发启示

• 全新药物研发方向：遗传证据支持GLP-1受体激动剂联合GIP受体拮抗剂的双靶点策略，可同步实现降糖、减重、心血管、肝脏多重叠加保护，动物实验已证实该组合减重效果近乎单用GLP-1激动剂的2倍，本研究填补人群长期因果证据空白；

• 适用人群精准分层：该双通路干预获益仅见于超重/肥胖合并代谢紊乱人群，正常体重人群无显著收益，未来临床试验可针对性纳入肥胖、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝队列；

• 安全性佐证：高GLP-1联合低GIP未增加骨质疏松、骨折、全因及心肝肾特异性死亡风险，长期骨骼、死亡终点安全性可靠；

• 肝病独特优势：即便校正体重、血脂后，该组合仍独立降低肝脏不良事件风险，提示存在体重非依赖的肝保护通路，为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）新药开发提供新思路。