TAP Voice丨食管鳞状细胞癌丨8月

关键信息

■ 局部晚期不可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）根治性放化疗的最佳放疗剂量仍存在争议，尤其是剂量递增能否克服治疗耐药性。研究人员先前曾报道，与50 Gy相比，递增至60 Gy增加了放疗相关毒性，且未能改善短期局部区域控制。本文报告这项随机Ⅲ期临床试验的长期结局和探索性分析。

■ 该研究纳入324例IIA-IVA期ESCC患者，按1:1随机分配接受60 Gy或50 Gy的常规分割放疗，并同步化疗。全分析集包括319例患者（60 Gy组，n=160；50 Gy组，n=159）。

■ 中位随访99.5个月后，60 Gy组与50 Gy组的局部区域无进展生存期（PFS）未见显著差异，5年和8年率分别为41.8% 和32.7% vs 43.3% 和36.3%（HR 1.06）。总生存期（OS）、PFS、无远处转移生存期（DMFS）和失败模式在两组间也相似。

■ 空间多组学分析识别出与结局相关的不同基线肿瘤微环境状态。长期生存者表现出免疫激活特征，具有更高的干扰素和HLA信号，以及CD8+ T细胞浸润增加；而早期进展者则表现出免疫抑制性基质特征，提示对根治性化放疗存在内在耐药性。

■ 这些研究结果支持将50 Gy作为未经选择的局部晚期ESCC患者接受根治性放化疗的合适标准放疗剂量，并不支持常规递增至60 Gy。基线肿瘤微环境空间特征可能有助于识别耐药相关状态，并为不同临床结局提供生物学背景。

关键信息

■ 该研究旨在评估在诱导化疗和同步放化疗（CRT）基础上加用替雷利珠单抗，联合或不联合维持免疫治疗，用于不可切除局部晚期ESCC的疗效和安全性。

■ 该研究（NCT05520619）是一项多中心、随机、开放标签的II期临床试验，纳入不可切除II期至IVB期ESCC成人初治患者，按1:1随机分配至A组（2周期诱导、2周期CRT、12周期维持治疗均联合替雷利珠单抗）或B组（仅2周期诱导和2周期CRT联合替雷利珠单抗）。主要终点是意向治疗人群的PFS，并与历史对照组进行比较。

■ 共114例患者接受随机治疗（A组：n = 57；B组：n = 57）。中位随访22.7个月时，B组PFS显著优于历史对照组（1年PFS率：71.9% vs 56.4%；HR 0.54）；但A组未见PFS获益（1年PFS率52.6%；HR 1.06）。OS方面，B组也显著更优（HR 0.42）。

■ A组和B组≥3级不良事件发生率分别为86.0% 和80.7%，最常见为淋巴细胞减少症（77.2% 和73.7%）。全面的生物标志物分析显示，PD-L1表达、CD8+ T细胞密度、NRF2通路突变以及ctDNA的动态变化与治疗疗效相关。

■ 在诱导化疗和CRT基础上加用替雷利珠单抗但不进行维持免疫治疗，在局部晚期ESCC中显示出更优的疗效和可控的毒性。

关键信息

■ 新辅助治疗（NAT）后行根治性手术是局部晚期ESCC的标准治疗方案，但许多患者未能达到病理完全缓解（pCR）。NAT耐药背后的预测性生物标志物和生物学机制仍不明确。该研究旨在通过NAT期间患者血浆的纵向多组学分析来应对这一挑战。

■ 该研究在一个发现队列中，对接受新辅助化疗（nCT）或新辅助免疫化疗（nICT）的局部晚期ESCC患者（n=40）进行了纵向血浆蛋白质组学和代谢组学分析，以揭示与治疗应答相关的分子特征。通过ELISA在独立验证队列（n=93）的血浆样本中评估pCR的预测性生物标志物。通过体外细胞共培养、体内小鼠实验以及对另一验证队列（n=33）ESCC组织样本分析，开展机制研究。

■ 多组学分析显示治疗应答者与无应答者之间存在不同的分子谱。代谢组学分析揭示了NAT期间氨基酸和脂质代谢中与治疗相关的动态变化。蛋白质组学分析则突显了与中性粒细胞活性和炎症反应相关的基线差异。DEFA1被验证为nICT后达到pCR的不利预测性生物标志物。机制研究表明，DEFA1通过促进髓源性抑制细胞（MDSC）分化并损害CD8+ T细胞的细胞毒性，从而营造免疫抑制微环境。

■ 该研究描绘了与局部晚期ESCC中NAT应答相关的纵向血浆多组学图谱，并确定DEFA1为预测性生物标志物和克服免疫治疗耐药的潜在治疗靶点。