顶刊精要｜Peter Schmid教授：Dato-DXd联合免疫一线治疗不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的BEGONIA Ib/II期研究第7及第8臂结果

三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PgR）表达，以及人表皮生长因子受体2（HER2）非过表达而定义，占乳腺癌总数的15-20%，为最具侵袭性的亚型之一，对乳腺癌相关死亡贡献超过三分之一。TNBC患者易发生转移，约三成在诊断时即为晚期或转移性疾病。对于局部晚期或转移性TNBC患者，一线治疗选择主要取决于肿瘤PD-L1表达状态。研究设计时期，PD-L1低表达肿瘤患者仅可接受化疗，而PD-L1阳性患者可选择联合检查点抑制剂，但无论PD-L1状态如何，疗效总体仍不理想，化疗±PD-(L)1抑制剂中位无进展生存期（PFS）约为6-10个月，中位总生存期（OS）普遍不足两年，约三分之一患者无法存活至一线治疗结束，近一半患者未接受二线治疗。因此，需要更有效的一线治疗策略来改善患者预后。近期TROP2抗体药物偶联物（ADC）的发展为TNBC治疗提供新选择，达卓优（Datopotamab deruxtecan,Dato-DXd）和sacituzumab govitecan正逐渐成为PD-L1阴性且无BRCA致病突变患者的一线首选方案。对于PD-L1阳性肿瘤患者，sacituzumab govitecan联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）或帕博利珠单抗联合化疗为推荐选择。

BEGONIA Ib/II期研究是一项多中心、多臂、开放标签的Simon两阶段平台研究，评估度伐利尤单抗联合多种新疗法在局部晚期不可切除或转移性TNBC的一线疗效及安全性。本研究第7臂和第8臂评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗，7臂不限制PD-L1表达，8臂仅纳入PD-L1高表达患者（当地免疫组化检测）。Dato-DXd为TROP2靶向ADC，通过四肽可切割连接子将人源化IgG1单抗与拓扑异构酶I抑制剂偶联。ADC释放的细胞毒性可促进抗肿瘤免疫并增强对检查点抑制剂敏感性，从而可能提供比传统化疗更持久和深度的抗肿瘤反应，同时可保持可耐受性。

研究纳入年龄≥18岁、局部晚期不可切除或转移性TNBC患者，要求至少存在一可测量靶病灶，既往未经一线TNBC治疗，既往I–III期TNBC治疗需满足治疗间隔≥6个月及末次紫杉类用药间隔≥12个月。患者在7臂不受PD-L1状态限制，8臂仅纳入PD-L1高表达者。7臂前六名患者设安全观察期评估剂量限制性毒性（DLT），若耐受良好则扩大纳入24名患者。8臂无需安全观察期，因已验证7臂耐受性。所有患者每三周静脉注射Dato-DXd 6 mg/kg及度伐利尤单抗1120 mg。度伐利尤单抗剂量不可减量，Dato-DXd可最多两次减量至4.0或3.0 mg/kg。若需进一步减量或疗程延迟超过3周期（28天），则退出Dato-DXd治疗。治疗维持直至疾病进展或达到其他停药标准。

主要终点为安全性和可耐受性，确认性客观缓解率（cORR）为次要终点之一，同时评估反应持续时间（DoR）、PFS及OS。62例患者在7臂接受治疗，33例在8臂接受治疗。截止随访中位时间，7臂为35.0个月，8臂为10.7个月。7臂cORR为79.0%，完全缓解12.9%，部分缓解66.1%，中位DoR 17.6个月，中位PFS 14.0个月，中位OS未达。8臂cORR 81.8%，中位DoR及PFS因随访较短尚不成熟。疗效观察显示，不论PD-L1表达高低，均可获得缓解。

不良事件（AE）总体可控，7臂和8臂最常见为口腔炎及恶心。≥3级AE发生率7臂为59.7%，8臂36.4%，主要为淀粉酶升高及口腔炎。免疫相关AE分别在7臂、8臂中发生于32.3%和33.3%，均为1/2级为主。少数AE导致剂量调整或停药。DAO-DXd相关口腔炎/口腔黏膜炎在7臂74.2%，8臂84.8%，大多为低级别，严重病例极少。眼表事件多为低级别，偶有剂量调整。药物相关ILD/肺炎罕见，低级别。总体安全性与单药或既往研究一致，无新信号出现。

BEGONIA研究显示，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在局部晚期不可切除或转移性TNBC患者中表现出可观且持久的抗肿瘤活性，并可在PD-L1表达状态不同的患者中获得缓解。7臂（不限制PD-L1表达）的cORR 79.0%，中位DoR 17.6个月，中位PFS 14.0个月。8臂（PD-L1高表达）患者cORR 81.8%，但因随访短期，中位DoR和PFS尚不成熟。与其他ADC联合PD-(L)1研究结果比较，疗效相当或略优，支持该联合方案作为一线治疗策略。未来多项III期研究正在进一步验证其疗效和安全性。