中国发表 | 银屑病借助分泌IL-1β的巨噬细胞调控炎症性肠病发病风险并影响肠道上皮脂质代谢

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复旦大学黄立豪和王嘉希研究团队、复旦大学附属华山医院颜克香医生在Cell Metabolism发表重要研究成果。研究证实人体银屑病病情严重程度与餐后载脂蛋白B48（APOB48）水平呈负相关；依托自主构建的光转换APOB敲入小鼠与肠道类器官模型，证实分泌白细胞介素1β（IL-1β）的巨噬细胞可驱动APOB降解、诱发肠上皮脂质蓄积，揭示了银屑病与肠道炎症共病的全新分子关联，系统解析银屑病调控炎症性肠病（IBD）发病风险与肠道上皮脂质代谢的核心通路（图1）。

• 银屑病患者发生IBD的风险显著高于普通人群，但二者共病的分子机制尚不明确。

• 人体临床队列：纳入196例无胃肠道症状、无 IBD既往史银屑病受试者，其中中度银屑病97 例（PASI评分3–10）、重度银屑病99例（PASI评分＞10）；受试者服用标准化脂类混合餐，于多个时间点采集餐后血浆，定量检测乳糜微粒相关指标。

• 动物模型体系：构建咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型；配套使用无菌小鼠、Ccr2基因敲除小鼠，以及本研究自主开发APOB^KikGR光转换荧光报告小鼠，动态追踪体内APOB48 白周转动力学。

• 多维度检测技术：整合单细胞RNA测序、肠道类器官体外培养、高内涵细胞成像、非靶向脂质组学技术解析分子调控通路。

临床人群结果

重度银屑病受试者餐后乳糜微粒甘油三酯水平显著降低，乳糜微粒颗粒数量减少、颗粒直径无明显差异，血浆APOB48同步下调；经12周甲氨蝶呤（MTX）系统治疗后，轻中度患者脂质分泌指标有所改善，重度患者脂质转运缺陷持续存在。

动物模型表型验证

银屑病小鼠餐后循环甘油三酯下降，小肠组织甘油三酯大量堆积；油红O染色可见肠上皮中性脂质沉积增多；无菌银屑病小鼠仍存在脂质输出障碍，证明该病理表型独立于肠道菌群改变。

免疫细胞重塑机制

单细胞转录组显示银屑病小鼠小肠固有层巨噬细胞整体扩增，IL-1β阳性巨噬细胞亚群数量较对照组升高5–7倍；BrdU增殖实验证实F4/80⁺成熟巨噬细胞原位增殖幅度达3.5倍；循环CRP可促进单核细胞黏附血管内皮、向肠道归巢浸润。

IL-1β是介导脂质代谢紊乱的核心效应因子

体内给予IL-1β中和抗体可部分恢复餐后血脂、缓解上皮脂质蓄积；阻断TNF-α无明显改善。细胞实验证实IL-1β经蛋白酶体通路促进APOB48降解，沉默肠上皮IL1R受体可完全逆转该效应。

通路功能正反验证

• MTP抑制剂洛米他派单独给药即可升高肠道通透性、提升粪便钙卫蛋白，复刻银屑病样肠道损伤；

• IL-1β通路抑制剂双醋瑞因可恢复乳糜微粒分泌，减轻肠上皮铁死亡；

• 高脂饮食预处理可提升脂质输出能力，缓解肠内脂质过氧化与上皮应激。

APOB48动态示踪验证

依托APOB^KikGR光转换模型证实：银屑病状态下 Apob基因mRNA表达无变化，APOB48降解发生在转录后水平；蛋白酶体抑制剂MG132可逆转 IL-1β诱导的APOB48降解。

•  本研究首次阐明巨噬细胞来源IL-1β通过转录后调控加速APOB48降解，是银屑病合并IBD的全新免疫代谢通路，从脂质稳态失衡角度解释银屑病患者高发亚临床肠道炎症与IBD的内在机制。

•  APOB^KikGR光转换示踪小鼠实现乳糜微粒动态可视化，为肠道脂质-免疫交互研究提供全新工具，可拓展至类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病研究。

•  靶向肠道IL-1β信号通路具备潜在临床价值，有望用于预防、干预银屑病患者并发IBD。