ESMO HER2低表达乳腺癌专家共识概述：HER2低表达乳腺癌的治疗

在被诊断为人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的乳腺癌（BC）患者中，约2/3的激素受体阳性（HR+）及1/3的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤细胞膜上仍可检测到HER2蛋白。这类患者既往对HER2靶向治疗无效，近期研究发现抗HER2抗体偶联药物（ADCs）可有效靶向HER2低表达。本期我们以“HER2低表达乳腺癌研究最新进展”为主题，汇总、整理了最近HER2低表达乳腺癌治疗前沿研究，以飨读者。

◆ 基于新型抗HER2抗体ADC的临床试验证据，HER2低表达已成为BC的一个可靶向亚群，这一演变提出一些需要达成共识的生物学和临床问题，以期为HER2低表达BC患者提供最佳治疗方案

◆ 32名领域专家被分为四个工作组，在协调员的领导下对议题进行增加或修改，并根据现有证据或专家意见对每个议题制定陈述和讨论，最后进行投票和修正，最终稿件经全体专家组成员审阅通过

◆ T-DXd的治疗可基于原发或转移后任何位置的肿瘤的HER2低表达状态，若整个病程仅有HER2零表达状态，则建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：I，推荐意见强度：B^*）

^* 共识中所有声明的证据等级均基于“美国传染病学会-美国公共卫生服务分级系统”

◆ T-DXd适用于HR+、HER2低表达^*，既往接受过细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂治疗和至少一线化疗（或在新辅助/辅助化疗6个月内发生进展），并被认为内分泌难治且没有禁忌证的MBC患者；在T-DXd和SG都可用的情况下，考虑到T-DXd的研究在既往治疗较少的患者中进行，应优先使用T-DXd（证据质量：II，推荐意见强度：A）

^* 免疫组化（IHC）1+或2+且原位杂交（ISH）阴性

◆ 对于HER2低表达转移性TNBC（mTNBC）患者，现有证据更支持在T-DXd之前给予SG，因此应首先考虑SG，后考虑T-DXd（证据质量：II，推荐意见强度：B）

◆ 建议采用5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂、地塞米松和神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂预防性治疗和管理呕吐（证据质量：II，推荐意见强度：A）

◆ 对于接受T-DXd治疗的患者，建议每6-12周通过CT扫描对间质性肺病（ILD）或肺炎进行常规监测，ILD或肺炎应按照T-DXd说明书以及相关学术出版物包含的指南进行治疗（证据质量：II，推荐意见强度：A）

◆ DB-04研究确立了HER2低表达在乳腺癌中的临床相关性，但也随之引发与生物学、命名、诊断和治疗相关的诸多争议，专家组此次在HER2低表达乳腺癌的定义、诊断和管理上达成了共识

Tong Wei教授来信：根据DB-04与ASCENT研究的入排标准，DB-04研究纳入既往接受一线及以上化疗的患者，而ASCENT研究纳入既往接受二线及以上化疗的患者。因此，对于仅接受过一线化疗的HER2低表达mTNBC患者，T-DXd的证据等级较SG更高。根据DB-04的亚组分析，在既往经过一线化疗的患者中，T-DXd组的中位无进展生存期（mPFS）较医生选择的化疗组（TPC）显著延长（10.1个月 vs. 6.4个月，HR：0.52；95%CI，0.39-0.70）。虽然没有TNBC的亚组分析，但是在包含HR+ BC和TNBC的整体分析中，T-DXd组在既往接受一线治疗后展现出显著的生存获益。因此，我们建议T-DXd应替代SG作为一线化疗后的二线治疗方案。

Paolo Tarantino教授回复：ASCENT研究是一项大型的3期研究，旨在比较SG与TPC在既往接受二线及以上化疗，其中至少一次治疗在转移阶段的mTNBC患者中的有效性。研究结果显示，SG可显著提高患者的PFS（HR：0.41；P＜0.0001）和OS（HR：0.48；P＜0.0001）。重要的是，ASCENT研究还纳入既往接受过1次转移阶段化疗的患者（n=65），这些患者在PFS（HR：0.48）和OS（HR：0.51）方面的获益与总体人群一致。相反，DB-04纳入58例HER2低表达TNBC患者，分析T-DXd在该人群中的疗效并不是研究预先指定的终点。探索性分析发现，尽管未进行正式地比较，也无P值，在HER2低表达TNBC患者中，T-DXd组较TPC组在PFS和OS上均有数值的改善。