TAP Voice | 阿尔茨海默病 | 26年7月第03期

关键信息

■ 2023–2024年多项针对司美格鲁肽（SEMA）的研究提示，这款用于肥胖与2型糖尿病治疗的药物存在超出获批适应证的潜在获益，尤其或可预防阿尔茨海默病（AD），该发现也凸显了肥胖与AD发病之间的内在相关性。

■ 本系统综述与Meta分析整合临床研究数据，评估司美格鲁肽对皮下脂肪组织（SAT）、内脏脂肪组织（VAT）相关指标、脑功能、客观认知任务表现及认知障碍发病风险的作用。

■ 系统检索多数据库中评估司美格鲁肽干预前后相关结局的临床文献，末次检索更新至2024年11月9日；不限干预时长，采用随机效应模型计算单组、两组对照研究的干预前后标准化均数差（SMD）。

■ 最终纳入23项研究，其中18项聚焦皮下/内脏脂肪组织，5项探究脑功能与认知损伤相关结局。Meta分析结果显示，司美格鲁肽可显著降低内脏脂肪组织水平，但对皮下脂肪组织无显著作用；同时司美格鲁肽具备神经保护效应，相较于其他各类治疗方案，可降低AD发病风险。

■ 现有原始研究间异质性整体较高，在此前提下，本荟萃分析提示司美格鲁肽可减少内脏脂肪堆积，并有助于维持认知功能；内脏脂肪减少与认知保护效应的先后时序关联，仍有待后续研究进一步探索。

关键信息

■ APOE ε4等位基因是阿尔茨海默病（AD）最强遗传风险因子，ε4纯合基因型（e4*4）相较于e3*3野生型可显著升高AD患病风险。既往针对日本人群的荟萃分析报告该基因型OR值高达33.1、21.8，风险效应被显著高估；该类高估值仅依托1993–1995年6项早期小样本研究，且研究间样本存在重叠，因此亟需整合现有完整研究证据开展系统性重新评估。

■ 本文遵循PRISMA规范系统检索PubMed与Web of Science数据库，最终纳入21项病例对照研究，分为早发性AD（EOAD，8项）、晚发性AD（LOAD，11项）、未区分发病年龄AD（10项）。采用StatsDirect v.4.0.4构建固定效应、随机效应Meta分析模型；对重复队列进行处理：HI-ABCD数据集仅保留更新的2006年文献，NCGG/JGSCAD两项大型近年队列因样本重叠、样本体量过大，仅作为外部对照不纳入主分析。采用Cochran’s Q检验与I²统计量评价研究异质性；结合漏斗图、Begg-Mazumdar、Egger’s、Harbord-Egger检验综合评估发表偏倚。

■ e4*4相对e3*3的固定效应合并OR：EOAD 15.51（95% CI 6.92–34.80，8项）；LOAD 12.54（95% CI 7.19–21.86，11项）；未分层AD 13.53（95% CI 7.53–24.33，10项）；随机效应模型所得OR值与固定效应结果相近（EOAD 19.35；LOAD 14.20；AD 12.25）。两项独立大型日本队列验证结果与主分析匹配：Asanomi 2019（NCGG+JGSCAD）固定效应OR=13.55（95% CI 9.10–20.18）；Miyashita 2025仅粗OR=10.22（95% CI 8.46–12.37）。e4杂合子（e3*4 vs e3*3）在日本晚发AD中固定效应OR为5.11，略高于欧洲裔人群报道值3.2–4.3，组间存在中度异质性（I²=40.0%），该差异需结合研究设计、诊断标准等混杂因素谨慎解读。跨族群对比显示，中国人群荟萃分析OR=11.71（95% CI 6.38–21.47），与日本人群效应量接近；韩国单大队列报告OR=26.66（95% CI 18.4–38.7），风险估值显著更高。漏斗图可视化及配套统计检验未检出明显发表偏倚。

■ 本研究修正了既往高估的日本人群APOE e4*4纯合子AD患病风险，校正后风险升高幅度为12–15倍，该效应量与高加索人群、中国人群相近。日本人群e4杂合子AD风险略高于欧洲裔人群，该差异受多种研究混杂因素干扰，不可直接判定为人群固有遗传差异；现有韩国人群风险估值偏高，仍需开展系统性荟萃分析进一步验证。

■ 已有研究提示肾功能下降可能与阿尔茨海默病（AD）及相关痴呆体液生物标志物水平升高存在相关性，但现有研究结论尚不统一。本系统综述与荟萃分析旨在探究肾功能与血液、脑脊液（CSF）中AD相关痴呆生物标志物（β淀粉样蛋白、tau蛋白、神经丝轻链蛋白[NfL]、胶质纤维酸性蛋白[GFAP]）的相关性。

■ 本研究检索MEDLINE、EMBASE、Cochrane图书馆及Web of Science数据库，纳入截至2025年5月2日发表的人体研究。筛选纳入报道成年人群肾功能与血液/脑脊液AD相关痴呆生物标志物关联的文献。两名研究者依据《系统评价与荟萃分析优先报告条目2020规范》（PRISMA 2020）独立完成文献筛选与数据提取。采用描述性统计及随机效应模型荟萃分析合并效应量。

■ 本研究初筛3024篇文献，最终纳入93项研究，涵盖来自21个国家的62503例受试者（年龄区间20–96岁，女性占比54%）；其中91项研究检测血液生物标志物，10项检测脑脊液生物标志物。

■ 未校正相关系数荟萃分析结果显示：肾功能（以估算肾小球滤过率eGFR为核心指标）与血液神经丝轻链蛋白、胶质纤维酸性蛋白、β淀粉样蛋白40（Aβ40）、β淀粉样蛋白1-42及磷酸化tau181（p-tau181）浓度呈负相关。

■ 校正回归系数荟萃分析进一步证实，估算肾小球滤过率仍与上述血液生物标志物水平呈负相关：估算肾小球滤过率每降低1mL/(min・1.73m²)，血液NfL水平升高0.19 pg/mL（95% CI：0.12–0.25），GFAP升高0.11pg/mL（95% CI：0.04–0.18），Aβ40升高0.29pg/mL（95% CI：0.01–0.56）。

■ 脑脊液生物标志物相关研究异质性更高，整体未观测到显著相关性。

■ 本研究表明肾功能减退与血液中AD相关痴呆标志物（NfL、GFAP、Aβ40）水平升高存在相关性；而肾功能与脑脊液生物标志物的相关性结论不一致，整体无显著相关关系。