刊精要｜Marcus Skribek教授：BLIP评分，免疫治疗时代非小细胞肺癌脑转移患者的预后分层工具

本文为一项回顾性队列研究，旨在建立并外部验证一种用于非小细胞肺癌脑转移患者接受免疫检查点抑制剂治疗时的预后评分工具，即脑-肺免疫治疗预后评分（Brain-Lung Immunotherapy Prognostic score,BLIP score）。研究纳入瑞典卡罗林斯卡大学医院2015年7月至2022年8月期间接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌脑转移患者。入组患者均在免疫治疗开始时已存在影像学确认的脑转移，可为一线或后线免疫治疗，且至少接受过一次免疫检查点抑制剂治疗，包括单药免疫治疗或免疫联合化疗。排除标准包括非非小细胞肺癌组织学类型、免疫治疗开始时无脑转移、脑转移存在期间未接受免疫治疗、存在可靶向驱动基因改变，以及参加临床试验者。研究从电子病历中提取数据。由于基线糖皮质激素使用情况、剂量、持续时间及适应证记录不完整，未纳入分析；脑部放疗方式如立体定向放疗或全脑放疗信息异质性较大，也未纳入基础预后模型，以保持评分聚焦于基线预后因素。

研究以脑转移诊断时间起算的总生存期作为主要结局。之所以选择这一时间点，是为了捕捉患者出现颅内疾病后的预后，同时减少免疫治疗启动时间、治疗线数及既往系统治疗差异带来的异质性。无进展生存期和颅内无进展生存期虽可反映短期治疗活性，但在真实世界回顾性研究中高度依赖影像随访间隔、评估标准和后续干预，因此未用于模型开发，而仅在补充材料中作描述性报告。研究采用单因素和多因素Cox比例风险模型筛选与总生存相关的预后因素，并以风险比和回归系数构建积分系统。所有临床相关变量先进入单因素分析，具有统计学或临床意义者进入多因素模型，再通过后退逐步法确定独立预测因子。Kaplan-Meier法用于估计不同评分组的总生存期，并用log-rank检验比较。外部验证队列来自希腊雅典Sotiria胸科疾病医院，时间范围为2014年12月至2023年7月，采用相同入排标准。

在卡罗林斯卡大学医院筛查914例患者后，最终纳入131例；在外部验证队列筛查930例患者后，最终纳入109例。主要队列中位随访16.0个月，女性占58.8%；验证队列中位随访15.0个月，男性占78.0%。当前吸烟在验证队列更常见，非鳞癌组织学在两个队列均占多数。PD-L1表达≥50%者在主要队列为32.8%，验证队列为20.2%。脑转移诊断时的中位年龄分别为68岁和65岁。ECOG体能状态0–1分者在主要队列占81.7%，验证队列占67.0%。多数患者脑转移数为1–3个。主要队列中最常用的免疫治疗药物为帕博利珠单抗，验证队列中最常用的是纳武利尤单抗。多数患者因疾病进展停止免疫治疗。

单因素分析显示，在主要队列中，鳞癌组织学、胸部转移、年龄≥65岁、脑转移诊断时ECOG体能状态较差、脑转移数超过3个，以及免疫治疗开始时年龄较大，均与较差生存相关。其中鳞癌组织学的风险比为4.26，胸部转移为1.87，年龄≥65岁为2.00，较差ECOG体能状态为2.35，脑转移数超过3个为1.46，免疫治疗开始时年龄较大为1.80。在验证队列中，胸部转移并非显著预后因素。多因素分析最终确认三个独立预后因子：鳞癌组织学、脑转移诊断时年龄≥65岁、脑转移数超过3个。鳞癌相对于非鳞癌的校正风险比为4.60，年龄≥65岁的校正风险比为1.73，脑转移数超过3个的校正风险比为1.59。模型未发现多重共线性，比例风险假设成立。

基于多因素分析结果，研究建立了BLIP评分。非鳞癌赋1分，鳞癌赋0分；脑转移诊断年龄<65岁赋1分，≥65岁赋0分；脑转移数1–3个赋1分，超过3个赋0分。总分为0–3分，其中0–1分定义为预后差组，2–3分定义为预后好组。主要队列中位总生存期为11.0个月，验证队列为12.0个月。按组织学分层，主要队列非鳞癌患者中位总生存期为12.0个月，鳞癌为4.5个月；验证队列分别为14.0个月和8.0个月。BLIP评分能显著区分预后：主要队列中，预后差组中位总生存期为7.0个月，预后好组为14.5个月，风险比为0.42，p<0.0001。外部验证队列中，预后差组中位总生存期为8.0个月，预后好组为14.0个月，风险比为0.50，p=0.0099，提示该评分在独立人群中仍具有可重复的预后分层能力。

内部验证进一步支持模型稳健性。训练集和测试集均显示不同BLIP分组之间存在显著总生存差异。校准图显示预测生存与观察生存较为一致。模型Brier评分为0.16，C指数为0.68，提示整体判别能力中等。ROC曲线AUC为0.85，显示较好的二分类判别能力。决策曲线分析提示BLIP评分在一系列风险阈值上具有净获益。敏感性分析中，Ridge、Lasso和Elastic Net回归得到相同AUC，均为0.849；Lasso具有最低Brier评分，提示校准和预测准确性更佳。12个月时间依赖ROC分析显示，主要队列AUC为0.64，验证队列AUC为0.63，与固定时间点中等预后判别能力一致。

BLIP评分为接受免疫检查点抑制剂治疗的非小细胞肺癌脑转移患者提供了一种有意义的预后评估工具，弥补了既往模型在免疫治疗时代和脑转移特定人群中的不足。该评分仅依赖组织学类型、脑转移诊断年龄和脑转移数量三个临床可及变量，简洁、实用，可在脑转移诊断时即刻应用。其内部和外部验证结果支持其在不同临床背景下的可靠性。尽管研究为回顾性设计且样本量有限，但BLIP评分能够有效区分预后较好与较差患者，有望用于个体化风险分层、随访强度安排、姑息治疗介入时机判断及临床试验入组分层，从而提升非小细胞肺癌脑转移免疫治疗人群的预后评估精度。