TAP Voice丨胃肠道间质瘤丨7月

关键信息

■ 虽然大多数胃肠道间质瘤（GIST）由KIT或PDGFRA的致癌突变驱动，但10%-15%存在琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物的功能缺失和全基因组DNA高甲基化。SDH缺陷型GIST中的过度甲基化会破坏基因组绝缘子，诱导致癌配体FGF3、FGF4的异常表达，并激活由FGFR1介导的自分泌信号环路。

■ 该研究（NCT04595747）是一项泛成纤维细胞生长因子受体抑制剂rogaratinib在肉瘤患者中的II期临床试验，本文报告晚期SDH缺陷型GIST队列的结果。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点是无进展生存期（PFS）、安全性和耐受性。探索性终点包括：评估连续活检中FGF3、FGF4及成纤维细胞生长因子受体的连续测量值；对连续活检样本进行全外显子组测序；探索rogaratinib暴露量与药效学效应之间的关系。

■ 24例患者接受了rogaratinib治疗，其中10例达到部分缓解（PR），ORR为41.7%。中位PFS为31.0个月，1年PFS率为77.4%。不良事件可控，包括高磷血症、疲劳和腹泻。全队列均观察到血磷升高，与FGFR1靶点结合一致。全外显子组测序和下一代测序显示，SDH亚基编码基因（SDHx）存在预期中的改变。

■ 该试验表明，基于致癌基因表观遗传学激活机制的靶向癌症治疗获得成功验证。

关键信息

■ GIST是胃肠道最常见的间叶性肿瘤。伊马替尼等TKI的问世，通过延缓转移和延长生存期，显著改善了GIST患者的临床结局。然而，大多数患者最终会对TKI产生耐药性，限制了长期疾病控制。免疫治疗已成为TKI难治性GIST的潜在治疗策略。该研究旨在系统评估免疫治疗在晚期或复发性GIST患者中的疗效和安全性，为未来的临床决策和研究方向提供参考。

■ 共纳入9项研究，涉及169例患者。汇总后的临床获益率（CBR）为41.69%，ORR为16.49%，两者均存在中度至高度异质性。经GLMM校正（纳入额外的极值队列）后，校正CBR为46.39%，ORR为13.23%。7个队列汇总的中位PFS为6.11个月，OS基于两种模型计算，根据数据插补策略不同，范围为15.53-17.01个月之间。

■ 该荟萃分析表明，免疫治疗在晚期或治疗难治性GIST患者中提供了适度但具有临床意义的疗效。尽管各研究间存在显著异质性，但观察到的疗效和生存结局趋势均支持将免疫治疗作为一种可行的治疗选择。未来需要开展大规模、生物标志物驱动的临床试验来验证这些发现并指导个体化治疗策略。

关键信息

■ 随着TKI在转移性GIST治疗中的应用，健康相关生活质量（HRQoL）已成为重要结局指标。本文报告了CHAPTER-GIST-301研究中pimitespib四线治疗转移性GIST的HRQoL。

■ 采用EORTC QLQ-C30 v3.0和EQ-5D-5L在基线和盲态期间预定随访时评估HRQoL。使用重复测量混合效应模型比较各组较基线的评分变化。计算每个EORTC QLQ-C30项目中出现具有临床意义的恶化（较基线变化≥10分）的患者比例。采用Kaplan-Meier法计算至恶化时间（TTD）。

■ 86例患者接受随机治疗（pimitespib组：n=58；安慰剂组：n=28）。截至第18周，所有HRQoL问卷的依从率均超过80%。除腹泻和食欲减退外，pimitespib组与安慰剂组较基线的最小二乘均值变化总体相似。EORTC QLQ-C30中，与≥10分差异相关的项目为腹泻（HR 4.82），其余项目几乎无差异。

■ pimitespib作为四线治疗的新选择，除腹泻和食欲减退外，总体上对转移性GIST患者的HRQoL未产生负面影响。