顶刊精要｜Jonathan W. Goldman教授：KRAS G12D靶向蛋白降解剂Setidegrasib治疗晚期非小细胞肺癌和胰腺癌

KRAS p.G12D变异存在于约5%的非小细胞肺癌患者中，也是胰腺导管腺癌中最常见的突变类型，约见于40%的患者，但目前尚无针对该变异获批用于临床的靶向治疗。Setidegrasib（ASP3082）是一种同类首创的KRAS G12D靶向蛋白降解剂。

本项1期研究旨在评估setidegrasib在既往接受过治疗、且携带KRAS p.G12D变异的晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学、药效学及抗肿瘤活性。主要目标为评估其安全性特征，包括剂量限制性毒性和不良事件，并确定2期推荐剂量。 Setidegrasib每周静脉给药1次，剂量范围为10至800 mg。符合入组条件的患者为成人，需具有经局部或中心检测证实的局部晚期不可切除或转移性KRAS p.G12D突变实体瘤，按RECIST 1.1标准存在可测量病灶，剂量递增阶段ECOG体能状态评分为0至2分，剂量扩展阶段为0至1分，既往至少接受过一种全身抗肿瘤治疗，但未接受过KRAS G12D或泛RAS抑制剂或降解剂治疗，且无症状性或未经治疗的中枢神经系统转移。无症状且已治疗的中枢神经系统转移患者可以入组。研究启动后，修订后的入组标准排除了基线白蛋白≤3.0 g/dl的胰腺导管腺癌患者，因为低白蛋白血症与此类晚期患者的虚弱状态及早期死亡有关。

本研究为开放标签、国际多中心1期研究，包括剂量递增和剂量扩展两个部分。患者接受每周一次静脉输注setidegrasib，剂量逐步递增。剂量递增采用贝叶斯持续再评估方法，并纳入治疗前21天内出现的剂量限制性毒性。方案中将4级血液学不良事件、3级及以上非血液学不良事件、肝功能实验室异常、导致停药的输注相关反应，或因治疗相关毒性导致给药延迟超过1周，界定为剂量限制性毒性。初始剂量探索扩展队列在安全性可接受的剂量水平开展，主要为300 mg和600 mg，以确定推荐的2期剂量；随后按肿瘤类型在该推荐剂量下继续扩展。治疗持续至疾病进展、出现不可接受毒性或退出研究。肿瘤评估在筛查时进行，此后治疗期间每6周评估一次，随访期间每9周评估一次，直至疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、退出研究或失访。疗效由研究者按RECIST 1.1评估，不良事件按CTCAE 5.0分级。研究还检测血浆药物浓度，并采集血液和组织样本进行药效学分析；配对肿瘤活检分别于基线和治疗1周期后完成。

2022年6月21日至2025年4月24日，共有203例患者入组，分别来自5个国家的28个中心，其中59例为非小细胞肺癌，124例为胰腺导管腺癌，20例为其他实体瘤。123例进入剂量递增队列，80例进入剂量扩展队列。至2025年10月9日安全性数据截点时，仍有24例患者继续接受治疗，其中非小细胞肺癌20例，胰腺导管腺癌4例。最常见的停药原因为疾病进展。综合安全性、药代动力学、药效学及疗效结果后，最终确定每周一次静脉给予600 mg为推荐的2期剂量。在剂量探索扩展阶段，600 mg组的客观缓解比例高于300 mg组，而两组安全性相似；同时，600 mg可带来更高的系统暴露和更明显的KRAS G12D降解，因此被认为是临床可行的推荐剂量。800 mg剂量由于药物溶解度低，需要较大输液体积和更长输注时间，因此不具有临床现实意义。

在接受600 mg setidegrasib的76例患者中，45例为非小细胞肺癌，31例为胰腺导管腺癌。非小细胞肺癌患者的中位年龄为68岁，胰腺导管腺癌患者为65岁；两组既往抗肿瘤治疗线数中位数均为2线。非小细胞肺癌患者中，93%既往接受过含铂化疗联合免疫检查点抑制剂；胰腺导管腺癌患者中，84%既往接受过吉西他滨联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇，52%既往接受过改良FOLFIRINOX方案。

安全性方面，在剂量递增阶段，123例患者中仅3例出现剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到。600 mg剂量下的中位相对剂量强度为97.8%，88%的患者相对暴露强度达到至少80%，中位用药时间为16.6周。76例接受600 mg治疗的患者中，全部出现治疗期间不良事件，93%发生治疗相关不良事件。导致永久停药的不良事件仅见于2例。最常见的治疗相关不良事件为输注相关反应，发生率80%，其次为恶心，发生率30%。输注相关反应中最常报告的是瘙痒和皮疹，各占30%，荨麻疹占25%。未见3级及以上输注相关反应。63%的患者因输注相关反应需要暂时中断治疗，但无患者因此永久停药。此类反应最常见于首次输注，后续输注中发生率下降。总体来看，42%的患者出现3级及以上治疗期间不良事件，但仅9%为治疗相关的3级及以上不良事件，主要包括丙氨酸氨基转移酶升高、中性粒细胞减少、中性粒细胞计数下降、缺铁性贫血和胆管炎。5%的患者出现严重治疗相关不良事件，5%的患者因治疗相关不良事件减量，未见治疗相关不良事件导致死亡。

药代动力学显示，在600 mg剂量下，药物的最大血浆浓度均值为54.3 μg/ml，达到峰浓度的中位时间为3.9小时，平均消除半衰期为34.9小时，每周一次给药未见蓄积。药效学方面，配对肿瘤活检显示，治疗后KRAS G12D降解程度随剂量升高而增加，并在450 mg及以上出现平台效应。600 mg剂量下，KRAS G12D降解的中位百分比变化在非小细胞肺癌患者中为70.6%，在胰腺导管腺癌患者中为95.5%。此外，治疗自第1周期起即可观察到KRAS p.G12D变异等位基因频率下降这一分子学反应。对于达到疾病稳定或部分缓解的患者，循环肿瘤DNA中KRAS p.G12D变异等位基因频率的中位最大降幅在两类肿瘤中均超过90%，且部分患者可达到变异清除或超过50%的显著下降。

疗效方面，在45例接受600 mg、作为二线及以后治疗的非小细胞肺癌患者中，截至2025年11月10日疗效分析截点，中位随访时间为9.7个月。16例患者获得客观缓解，客观缓解率为36%；其中15例为确认的部分缓解，1例为待确认部分缓解。15例确认缓解患者的中位起效时间为1.4个月。6个月时缓解维持率的Kaplan–Meier估计值为76%。中位无进展生存期为8.3个月。6个月和12个月总生存率估计值分别为77%和59%。在其中作为二线或三线治疗的32例患者中，客观缓解率为38%，中位无进展生存期为11.2个月。

在21例接受600 mg、作为二线或三线治疗的胰腺导管腺癌患者中，截至同一疗效分析截点，中位随访时间为15.2个月。5例患者获得确认的部分缓解，客观缓解率为24%。这5例患者的中位起效时间为4.1个月，中位缓解持续时间为4.2个月。中位无进展生存期为3.0个月，中位总生存期为10.3个月。若看全部31例接受600 mg且作为二线及以后治疗的胰腺导管腺癌患者，客观缓解率为19%。

结论是，在既往接受过治疗的晚期KRAS p.G12D突变非小细胞肺癌或胰腺导管腺癌患者中，setidegrasib表现出抗肿瘤活性，且因不良事件导致治疗中止的发生率较低。