转移性胃食管腺癌中PD-L1联合阳性评分的差异：真实世界队列与CheckMate 649试验的比较及活检部位与检测标准化的影响

本研究旨在探讨在转移性胃食管腺癌患者中，真实世界人群的PD-L1联合阳性评分（CPS）为何显著低于CheckMate 649试验。研究纳入圣巴塞洛缪医院100例连续接受PD-L1检测的晚期或转移性胃食管腺癌患者，并与CheckMate 649试验中约1500余例患者进行对比分析。CPS评分采用经验证的方法进行评估，同时结合临床病理特征及活检部位进行系统分析，以明确影响评分结果的潜在因素。

结果显示，圣巴塞洛缪医院队列中PD-L1 CPS≥5的比例仅为30%，而在CheckMate 649试验中为61%，差异具有统计学意义。若以CPS≥1作为阳性标准，真实世界队列为59%，而临床试验为83%，同样存在显著差距。这一结果提示，在日常临床实践中，符合免疫治疗条件的患者比例明显低于临床试验所反映的水平。

在人群特征方面，与CheckMate 649相比，圣巴塞洛缪医院患者中年龄≥65岁的比例更高，非白人或亚洲人群比例更高，食管原发肿瘤更常见而胃部原发较少，单一转移器官更常见，腹膜转移比例更高而肝转移较少。尽管错配修复状态在两组间存在差异，但MMR缺陷总体比例较低。

进一步基于个体数据的分析表明，在两个队列中，年龄≥65岁、非弥漫型组织学类型以及MMR缺陷均与较高的PD-L1 CPS（≥5）显著相关。在圣巴塞洛缪医院队列中，≥65岁患者更容易达到CPS≥5；不同组织学类型中，肠型为35%，混合型为21%，弥漫型仅为9%；MMR缺陷肿瘤中71%达到CPS≥5，而MMR完整者为26%。在CheckMate 649试验中也呈现相似趋势：≥65岁为66%，<65岁为58%；肠型65%、混合型63%、弥漫型53%；MMR缺陷为78%，MMR完整为62%。然而，这些与高CPS相关的因素在真实世界队列中并不更少见，因此无法解释其较低的阳性率。

关于活检部位，圣巴塞洛缪医院中91%的样本来自原发肿瘤，仅9%来自转移灶，而CheckMate 649中约21%的样本来自转移部位。然而在CheckMate 649试验中，转移灶的CPS≥5比例为50%，低于原发肿瘤的60%，说明更多使用转移组织并不能解释试验中更高的阳性率。进一步分析发现，接受转移灶活检的患者更常为白人、女性、年龄较轻以及食管或胃食管结合部原发，但这些因素中仅较低年龄与较低CPS相关。同时，无进展生存期在原发与转移活检之间无显著差异。

对不同转移部位的分析显示，淋巴结转移的PD-L1表达最高，CPS≥5比例为78%，明显高于原发肿瘤的63%；肝转移为50%，其他转移部位为44%，均低于原发肿瘤。这表明活检部位对PD-L1评分具有重要影响，并可能进一步影响基于CPS阈值的治疗决策。

进一步分析PD-L1表达与转移模式之间的关系发现，原发肿瘤中较高的CPS与肝脏和淋巴结转移风险增加相关，而与腹膜转移呈负相关，与肺转移无明显相关性。这提示PD-L1不仅影响肿瘤转移倾向，还在不同器官环境中呈现差异性表达，例如肝转移通常表现出较低的PD-L1表达，而淋巴结转移则表现出较高水平。

在检测相关因素方面，样本中位保存时间仅为4周，且不同保存时间组之间CPS无显著差异，说明组织老化并非主要原因。抗体使用方面，圣巴塞洛缪医院主要使用28-8抗体，部分使用22C3，而CheckMate 649仅使用28-8，这一差异也无法解释评分差距。评分算法、组织充分性、样本类型、固定方式、肿瘤内异质性、PD-L1表达的动态变化以及观察者或实验室间差异均可能影响结果。

此外，PD-L1表达存在明显的空间异质性，单次活检可能无法完全代表肿瘤整体情况。临床实践中通常建议多点取材以提高准确性，但本研究未能评估这一因素。不同中心之间的检测差异提示需要开展跨机构结果审核，以明确是否存在实验室处理或评分标准不一致的问题，从而推动检测流程的标准化。

在生物学层面，PD-L1 CPS随年龄增加而升高，可能与肿瘤突变负荷增加及新抗原生成有关。弥漫型胃食管腺癌的PD-L1表达较低，这一亚型同时具有较差预后和较低化疗敏感性。即使在MMR缺陷肿瘤中，也存在较大评分差异，部分病例CPS仍低于5，提示可能需要针对不同分子亚型制定更精细的评估标准。

研究还显示不同转移部位之间存在PD-L1表达差异，较高表达与肝脏和淋巴结转移相关，而腹膜转移通常表达较低，这可能与其通过直接种植扩散而非血行或淋巴途径有关。随着CPS升高，腹膜转移发生率下降，提示免疫相关机制可能在其中发挥作用。

总体来看，PD-L1联合阳性评分受到患者临床病理特征及活检部位的共同影响。尽管采用了标准化检测方法，真实世界中仍观察到明显低于临床试验的阳性率，这提示检测过程仍存在变异性并亟需进一步标准化。优化活检策略并加强检测一致性，有助于提高PD-L1评估的准确性，从而更有效识别可能从免疫治疗中获益的患者。