中国发表 | Nature子刊：上海医疗大数据队列研究揭示GLP‑1RA停药后焦虑风险上升

近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士、王卫庆教授、张翼飞教授及崔斌研究员在Nature Metabolism发表研究论文。该研究依托上海医院联动数据库（SHLD）大规模电子健康记录数据，以二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）、钠‑葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）为对照，分层分析2型糖尿病患者使用 GLP‑1RA治疗期间，以及停药后新发抑郁、焦虑障碍的发病风险。

研究背景与意义

胰高血糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）凭借突出的降糖、减重与心血管保护获益，现已成为2型糖尿病核心治疗药物之一。但其精神安全性长期存在争议。2023年欧洲药品管理局曾针对GLP‑1RA与自杀风险的潜在关联启动调查；尽管后续多项真实世界研究并未证实治疗期间自杀或自伤风险升高，但这类研究普遍忽视了一个关键临床场景：停药后的情绪风险。GLP‑1RA 停药往往伴随体重反弹和代谢获益消退，有可能对患者心理健康造成不利影响。既往缺乏大样本研究区分治疗阶段与停药后阶段，系统性评估GLP‑1RA不同阶段的精神相关风险。

研究设计

本研究纳入2018年1月1日至2024年6月30日期间起始 GLP‑1RA、DPP4i或SGLT2i治疗的成人2型糖尿病患者，采用1:1倾向性评分匹配构建两组对照队列：GLP‑1RA vs DPP4i（22976对）、GLP‑1RA vs SGLT2i（23524对）。研究设计的创新之处在于将随访分层为治疗期、停药后两个独立阶段，分别评估不同时期精神相关事件发生风险。主要终点为新发抑郁障碍与焦虑障碍构成的复合终点。研究选取DPP4i作为对照（二者均作用于肠促胰素系统），SGLT2i作为无明确精神相关效应的降糖药物活性对照。研究排除基线存在抑郁、焦虑、重度精神疾病或自伤史的受试者，同时剔除终末期肾病、多发性内分泌腺瘤病以及非2型糖尿病人群；为准确评估停药后的远期效应，停药后再次启用同类研究药物的患者亦予以排除。

用药期间：精神风险中性或偏低

• 治疗阶段分析结果显示：GLP‑1RA vs DPP4i，主要终点发生率分别为6.74/100人年、7.08/100人年（HR=0.95，95% CI 0.89–1.02），两组累积发病率曲线无明显分离，提示两类药物精神事件风险相当（图 1a）。相较于SGLT2i，GLP‑1RA治疗期间精神相关事件风险更低（7.27 vs 8.49/100人年；HR=0.84，95% CI 0.79–0.89）（图 1b）。

• 单独分析焦虑障碍可见：GLP‑1RA 治疗期焦虑发生风险低于DPP4i（HR=0.92，95% CI 0.85–0.99）与SGLT2i（HR=0.81，95% CI 0.75–0.87）。抑郁障碍风险在所有组间对比中均未见显著差异。

• 亚组分析提示：在治疗时长较短（≤270天）的人群中，GLP‑1RA的保护效应更为突出。相较于DPP4i（HR=0.76，95% CI 0.66–0.87，交互 P=0.001）；相较于SGLT2i（HR=0.70，95% CI 0.61–0.81，交互P=0.033）。

• GLP‑1RA与SGLT2i对比时存在性别相关异质性（交互 P=0.002）：女性人群可见风险显著降低（HR=0.75，95% CI 0.68–0.82），男性人群组间差异无统计学意义（HR=0.92，95% CI 0.83–1.01）。

停药后：风险显著升高

• 停药后人群的风险特征出现明显转变。停药后分析纳入两组队列：GLP‑1RA vs DPP4i 队列共25119例（GLP‑1RA组12226例，DPP4i组12893例）；GLP‑1RA vs SGLT2i队列共23736例（GLP‑1RA组 10807例，SGLT2i组12929例）。GLP‑1RA既往用药人群主要终点发生率显著高于DPP4i人群（9.42 vs 7.60/100人年；HR=1.19，95% CI 1.07–1.33），同时高于SGLT2i人群（9.29 vs 7.77/100人年；HR=1.16，95% CI 1.04–1.29）。停药后两组累积发病率曲线逐步分离，组间差异随随访时间持续扩大（图 2）。焦虑障碍是停药后风险上升的主要驱动结局。停药后，GLP‑1RA相较DPP4i的焦虑障碍风险HR=1.23（95% CI 1.08–1.40）；相较SGLT2i的HR=1.18（95% CI 1.04–1.34）。而停药后各组间抑郁障碍发病风险差异无统计学意义。

• 多项敏感性分析证实结论稳健，涵盖多变量校正、Fine‑Gray竞争风险模型、逆概率加权、不同停药宽限期设置以及意向性治疗分析。阴性对照结局（痔疮、中耳炎）未见关联，同时E值稳健（≥1.58），提示残余混杂的影响极小。值得关注的是，在以停药时间点重新校正协变量、重新开展倾向性评分匹配的分析中，停药后风险升高的结论依然成立（对比DPP4i：HR=1.16，95% CI 1.02–1.33；对比SGLT2i：HR=1.21，95% CI 1.05–1.39）。

代谢反弹的部分中介作用

• 停药后，既往使用GLP‑1RA人群相较对照人群出现显著的血脂反弹，总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平均升高。因果中介分析提示：甘油三酯升高可部分介导GLP‑1RA停药后精神相关风险上升，中介比例在GLP‑1RA vs DPP4i组为6.8%（平均因果中介效应 =−0.66，95% CI −1.47~−0.14）；对比SGLT2i 组为5.5%（平均因果中介效应 =−0.46，95% CI −1.12~−0.03）。

• 血脂反弹仅能解释小部分超额风险，提示还有其他因素起到主导作用。GLP‑1RA停药常伴随体重反弹，由此引发的体重相关焦虑很可能是重要心理应激源。加之2 型糖尿病患者本身具备固有的精神易感性，代谢通路难以解释绝大多数风险。停药后的血脂反弹与各类心理社会应激叠加，共同构成GLP‑1RA停药后情绪相关风险升高的多因素基础。