期刊精要 | Lancet：口服小分子GLP-1受体激动剂 Elecoglipron 2b期SOLSTICE研究显示降糖减重双获益

• SOLSTICE 2b期研究显示，新型口服小分子GLP-1受体激动剂Elecoglipron治疗26周可使糖化血红蛋白降低1.88%、体重减轻7.7%，疗效优于现有口服司美格鲁肽，且无需空腹服用，安全性特征与同类药物一致。

研究背景

• 2型糖尿病（T2D）是全球高发的慢性代谢疾病，也是心血管疾病和慢性肾病的独立危险因素。近年来，GLP-1受体激动剂类药物凭借显著的降糖、减重及心肾获益，已成为T2D管理的重要选择。

• 然而，目前多数GLP-1受体激动剂需皮下注射给药，患者接受度受限。口服GLP-1药物司美格鲁肽虽解决了注射问题，但需严格空腹服用，且给药前后限制食物和饮水，存在使用不便的问题。

• Elecoglipron（AZD5004）作为新一代口服小分子GLP-1受体激动剂，其分子设计允许无饮食限制给药。SOLSTICE研究旨在评估该药在T2D患者中的疗效与安全性，为后续3期研究提供剂量选择依据。

研究方法

• 研究类型：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照 2b 期研究，在9个国家的83个研究中心开展；研究纳入406例T2D患者，要求BMI≥23 kg/m²、HbA_1c 7.0-10.5%，接受饮食运动干预或二甲双胍/SGLT2抑制剂单药治疗。

• 研究人群： ≥18岁T2D患者，病程≥6 月；全球 HbA_1c 7.0%–10.5%（美国放宽至 6.5%–10.5%），BMI≥23kg/m²；仅生活方式干预、二甲双胍或 SGLT2i 单药治疗。

• 干预方案：受试者被随机分配至6种elecoglipron剂量方案或安慰剂组，疗程26周。剂量方案涵盖固定剂量（5mg、15mg、25mg）和梯度爬坡剂量（50mg、75mg每2周递增、75mg每4周递增）。另设口服司美格鲁肽14mg开放标签对照组。

• 主要终点： 26周HbA_1c较基线的变化

• 入组人群基线特征：中位年龄58.4岁，中位病程6.2年，平均HbA_1c 7.9%，平均体重99.8 kg，平均BMI 34.9 kg/m²。值得注意的是，22%的受试者仅接受生活方式干预，提示研究纳入了相当比例的早期患者。

主要发现

降糖疗效

• 26周时，所有elecoglipron剂量组的HbA_1c降幅均显著优于安慰剂，且呈现明确的剂量-效应关系。

• 安慰剂组HbA_1c变化为降幅0.15%。5mg固定剂量组降幅0.91%，15mg组降幅1.11%，25mg组降幅1.16%。50mg递增组降幅1.42%，75mg每2周递增组降幅1.88%，75mg每4周递增组降幅1.64%。各剂量组与安慰剂的差值均有统计学意义（P<0.0001至P=0.0005）（图1）。

• 从达标率看，75mg每2周递增组表现突出：HbA_1c<7.0%的达标率为89.6%，HbA_1c≤6.5%的达标率为84.6%（图2）。作为对照，口服司美格鲁肽14mg组的相应达标率分别为73.6%和54.6%。

• 空腹血糖的变化趋势与HbA_1c一致。75mg每2周递增组空腹血糖绝对值下降2.41 mmol/L，百分比下降24.7%（图3）；口服司美格鲁肽14mg组分别为1.68 mmol/L和17.9%。

减重疗效

• 体重变化同样呈现剂量依赖性（图4）。安慰剂组体重下降1.94 kg（1.7%）。5mg组下降2.54 kg（2.9%），15mg组3.42 kg（3.4%），25mg组4.35 kg（4.0%）。高剂量组减重效果更为显著：50mg组5.79 kg（5.9%），75mg每2周递增组7.61 kg（7.7%），75mg每4周递增组6.52 kg（7.0%）。

• 从临床意义的减重阈值看，75mg每2周递增组中72.3%的受试者体重降幅≥5%，32.7%降幅≥10%，13.5%降幅≥15%（图5）。口服司美格鲁肽14mg组的相应比例分别为45.4%、24.0%和6.1%。

安全性特征

• 总体不良事件发生率在elecoglipron各剂量组为63%-87%，安慰剂组为63%，口服司美格鲁肽组为69%。严重不良事件发生率各组均较低（0-10%），无与研究药物相关的死亡报告。

• 胃肠道不良事件是GLP-1RA类药物的共性特征。Elecoglipron各剂量组胃肠道AE发生率为32%-71%，安慰剂组27%，口服司美格鲁肽组31%。最常见的胃肠道事件包括恶心（3%-37%）、便秘（4%-29%）、腹泻（2%-21%）和呕吐（1%-18%）。

• 因不良事件停药的比例在elecoglipron组为3%-17%，安慰剂组8%，口服司美格鲁肽组6%。25mg固定剂量组停药率最高（17%），提示快速达到较高固定剂量可能影响耐受性。

• 低血糖事件罕见，仅3例（1%），均为轻度，无严重低血糖发生。胆囊相关疾病、肾脏损害、甲状腺髓样癌、急性胰腺炎等特别关注的不良事件发生率各组均较低，未见明确的安全信号。

剂量选择与耐受性考量

研究数据揭示了GLP-1RA耐受性的三个关键维度

• 最大目标剂量方面，75mg组胃肠道症状发生率最高（71%），提示高剂量带来的疗效增益需与耐受性权衡。

• 起始剂量方面，25mg固定剂量组呕吐率15%，显著高于5mg固定剂量组的3%，支持低剂量起始策略。

• 剂量递增速度方面，虽然75mg每4周递增组的胃肠道AE发生率（71%）与每2周递增组（71%）相近，但每4周递增组的停药率（16%）略高于每2周组（5%），提示更缓慢的递增可能改善长期耐受性。

• 这些数据为3期研究的剂量方案优化提供了直接依据：低剂量起始、逐步递增、目标剂量的个体化调整。

临床意义

• Elecoglipron将推进至3期ELUMINATE研究计划，在更广泛人群中评估长期疗效、安全性和心血管结局。

• SOLSTICE研究证实了elecoglipron作为口服小分子GLP-1RA在T2D中的疗效与安全性。其无饮食限制的给药特点，若能在3期研究中得到验证，将为临床提供一个在用药便利性上具有差异化优势的选择。

• 从数据看，elecoglipron 75mg组的降糖减重疗效在数值上优于口服司美格鲁肽14mg组。但需要指出，本研究并非头对头比较设计，两组基线特征存在差异（elecoglipron 75mg组基线HbA_1c 8.08% vs 司美格鲁肽组7.82%），且司美格鲁肽组为开放标签设计，可能引入偏倚。因此，两组间的疗效差异不能直接得出优效性结论。

• 此外，2b期研究的样本量有限（n=406），疗程26周，对于罕见不良事件的检出能力和长期安全性的评估均存在局限。入组人群病程中位数6.2年，22%仅接受生活方式干预，研究结论向更长病程、更复杂治疗方案人群的推广需谨慎。