期刊精要 | 真实世界研究显示：替尔泊肽可为肥胖症合并2型糖尿病患者带来心血管与生存获益

• 本项基于TriNetX平台的大规模真实世界倾向性评分匹配队列研究中，合并肥胖的2型糖尿病（T2D）患者接受替尔泊肽（tirzepatide）治疗后，全因死亡风险降低58%（RR 0.42），主要心血管不良事件（MACE）风险降低13%（RR 0.87），糖化血红蛋白控制较优——提示双靶点GIP/GLP-1受体激动剂可能带来超越单靶点激动剂的心血管代谢保护。

研究背景

替尔泊肽与司美格鲁肽的心血管结局比较：真实世界数据仍有限

• GLP-1受体激动剂在T2D和肥胖管理中的地位已得到多项大型随机对照试验的验证。司美格鲁肽在降低HbA_1c、减轻体重以及降低心血管风险方面均有充分证据。近年来，同时激活GIP和GLP-1受体的双 incretin 受体激动剂——替尔泊肽，因其独特的双重机制受到广泛关注。既往临床试验提示，替尔泊肽在降糖和减重方面可能优于选择性GLP-1受体激动剂，但两者在真实世界中的心血管结局比较数据仍然有限。

•本项发表于 Diabetes & Vascular Disease Research的研究，基于TriNetX全球联邦健康研究平台，纳入超过100家美国医疗机构的电子健康记录数据，采用倾向性评分匹配方法，直接比较了替尔泊肽与司美格鲁肽在肥胖合并T2D患者中的临床结局。

研究方法

基于TriNetX网络近9万例肥胖合并T2DM患者的真实世界队列研究

• 本研究为回顾性多中心队列分析，研究时间为2022年5月1日至2025年1月4日。纳入标准为年龄≥40岁、合并肥胖（BMI≥30 kg/m²或ICD-10-CM诊断肥胖）和T2D（HbA_1c≥6.5%或空腹血糖≥125 mg/dL），且至少接受3次目标药物处方。排除既往使用过对照药物或其他GLP-1受体激动剂的患者。

• 经1:1倾向性评分匹配后，替尔泊肽组和司美格鲁肽组各纳入44,549例患者。匹配后两组在年龄、性别、种族、合并症、基线用药及实验室指标等方面均衡良好（SMD均<0.10）。匹配队列平均年龄约58岁，男性占45%，白人占74%（图1）。

核心发现

替尔泊肽组MACE发生率显著低于司美格鲁肽组，全因死亡风险降低

• 在1年随访时，替尔泊肽组的MACE（定义为急性心肌梗死和缺血性卒中的复合终点）发生率显著低于司美格鲁肽组（3.4% vs 3.9%；RR 0.87，95% CI 0.81–0.93，P<0.001）。Cox比例风险模型结果一致（HR 0.87，95% CI 0.81–0.93，P<0.001）（表1）。

• 全因死亡率方面，替尔泊肽组与司美格鲁肽组相比较低：1年时分别为0.1%和0.2%（RR 0.42，95% CI 0.32–0.55，P<0.001），Cox模型校正后HR为0.48（95% CI 0.31–0.74，P=0.001）。Kaplan-Meier生存曲线显示，MACE和全因死亡的累积事件曲线在替尔泊肽组持续低于司美格鲁肽组。缺血性卒中/TIA、心衰加重及住院或急诊就诊率在两组间均无统计学显著差异（表1）。

表1 主要心血管终点与全因死亡（1年随访）

替尔泊肽组HbA_1c在1年时降低，显著优于司美格鲁肽组

• 替尔泊肽在血糖控制方面表现较优。6个月时两组HbA_1c分别为6.71%和6.95%；1年时差异进一步扩大，替尔泊肽组为6.55%，司美格鲁肽组为6.82%（P<0.001）。替尔泊肽组在各时间点的HbA_1c均显著低于司美格鲁肽组，且差异随随访时间延长而扩大（表2）。

表2 血糖控制（HbA_1c变化）

替尔泊肽组UTI发生率较低，胃肠道事件两组无显著差异

• 泌尿系感染（UTI）在替尔泊肽组的发生率显著低于司美格鲁肽组（RR 0.89，95% CI 0.84–0.95，P<0.001）。胃肠道不良事件两组差异未达统计学意义（9.7% vs 10.0%；RR 0.96，95% CI 0.93–1.00，P=0.065）。心力衰竭加重、住院或急诊就诊率在两组间无显著差异。缺血性卒中/TIA的趋势也未达统计学显著水平（HR 0.95，P=0.211）。敏感性分析中UTI在6个月（RR 0.88，P=0.002）和1年（RR 0.89，P<0.001）均一致显示替尔泊肽组较低（表3）。

表3 安全性终点（1年随访）

GIP受体高表达与TLR-4/NF-κB通路抑制或为替尔泊肽心脏保护机制

• 本研究讨论了双受体激动剂潜在心脏保护作用的机制基础。GLP-1受体在心房和心室肌细胞中均有表达，以窦房结表达最高；GIP受体则主要表达于心室肌。替尔泊肽对GIP受体的亲和力可能高于GLP-1受体，其心脏保护作用可能部分归因于GIP组分。此外，替尔泊肽对TLR-4/NF-κB/NLRP3通路的抑制作用，可能有助于减轻左心室重构。人类心脏细胞中GIP受体表达水平高于GLP-1受体，这为替尔泊肽在抗心肌细胞凋亡、纤维化和肥厚方面的潜在优势提供了理论支持。

临床意义

回顾性设计无法确立因果，剂量与依从性信息不足

• 作为回顾性观察研究，尽管采用了严格的倾向性评分匹配，仍无法确立因果关系。药物剂量信息不够详细，无法评估剂量递增、维持剂量持续时间、治疗依从性等因素的影响。饮食、运动、吸烟、社会经济因素及医疗可及性等混杂因素未能完全校正。此外，替尔泊肽处方患者与司美格鲁肽处方患者之间可能存在无法被临床变量完全捕获的差异，包括医师处方偏好和时间趋势等。

真实世界数据支持替尔泊肽心血管获益，需RCT验证

• 本项近9万例的大样本真实世界研究表明，在肥胖合并T2D患者中，替尔泊肽相较于司美格鲁肽在降低MACE和全因死亡风险方面具有统计学显著的优势，同时血糖控制较优，胃肠道不良事件有减少趋势。这些发现与部分既往研究结果一致，也提示双GIP/GLP-1受体激动机制可能在心血管保护方面具有独立价值。

需要强调的是，本研究为观察性设计，结论的因果推断需谨慎。未来仍需前瞻性随机对照研究，在更广泛的临床人群中验证替尔泊肽的心血管获益，并评估其在无糖尿病史患者中的一级预防潜力。