News | 柳叶刀：CagriSema联合基础胰岛素治疗2型糖尿病显著改善血糖且无额外低血糖风险

基础胰岛素是2型糖尿病晚期的核心治疗手段，但临床中约半数患者无法达到理想的血糖控制目标，且胰岛素治疗常伴随体重增加、低血糖风险升高及治疗惰性等问题，成为血糖管理的主要瓶颈。

CagriSema是长效胰淀素受体激动剂Cagrilintide与GLP-1受体激动剂司美格鲁肽的固定剂量复方制剂，二者通过互补机制发挥作用：司美格鲁肽促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放，Cagrilintide增强胰岛素敏感性并减少食物摄入。此前II期及REDEFINE 2研究已证实其在2型糖尿病合并超重/肥胖人群中的降糖减重疗效，但尚无III期研究评估其作为基础胰岛素联合治疗的有效性与安全性。

REIMAGINE 3是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组IIIa期研究，在6个国家（美国、中国、日本、塞尔维亚、斯洛伐克、南非）的46个临床中心开展。

▸ 年龄≥18岁，2型糖尿病病程≥180天

▸ 接受稳定每日基础胰岛素治疗≥90天（剂量≥0.25U/kg/天或20U/天），可联合或不联合二甲双胍

▸ 筛查时HbA_1C 7.0%-10.5%，BMI≥25kg/m²

274例符合标准的患者按2:2:1:1随机分配至4组，最终将两个剂量匹配的安慰剂组合并分析：

▸ CagriSema 2.4mg/2.4mg组（n=90）

▸ CagriSema 1.0mg/1.0mg组（n=93）

▸ 安慰剂组（n=91）

治疗周期为40周，采用逐步剂量递增方案：起始剂量0.25mg/0.25mg每周1次，每4周递增一次，1.0mg组8周达到目标剂量，2.4mg组16周达到目标剂量。基础胰岛素剂量根据空腹血糖（目标4.4-7.2mmol/L）进行调整。

▸ 主要终点：第40周HbA_1C较基线的平均变化

▸ 关键次要终点：第40周体重相对变化、体重下降≥10%/≥15%的患者比例、HbA_1C<7.0%/≤6.5%的患者比例、空腹血糖变化、基础胰岛素剂量变化及安全性

所有患者基线平均HbA_1C为8.8%，第40周时：

▸ CagriSema 2.4mg组：HbA₁c较基线下降2.33%（SE 0.08），与安慰剂组的治疗差异为-1.68%（95%CI -1.95至-1.41，p<0.0001）

▸ CagriSema 1.0mg组：HbA_1C较基线下降2.10%（SE 0.08），与安慰剂组的治疗差异为-1.44%（95%CI -1.71至-1.17，p<0.0001）

▸ 安慰剂组：HbA_1C仅下降0.66%（SE 0.11）

血糖达标率方面：

▸ HbA_1C<7.0%：2.4mg组70%，1.0mg组64%，安慰剂组11%（两组与安慰剂相比p均<0.0001）

▸ HbA_1C≤6.5%：2.4mg组58%，1.0mg组46%，安慰剂组4%（两组与安慰剂相比p均<0.0001）

空腹血糖（FPG）较基线的变化：2.4mg组下降2.9mmol/L，1.0mg组下降2.1mmol/L，安慰剂组下降1.3mmol/L；与安慰剂相比，2.4mg组治疗差异为-1.6mmol/L（p<0.0001），1.0mg组为-1.2mmol/L（p=0.0013）。

第40周体重相对变化：

▸ CagriSema 2.4mg组：体重较基线下降12.0%（SE 0.7），与安慰剂组的治疗差异为-13.1%（95%CI -14.7至-11.5，p<0.0001）

▸ CagriSema 1.0mg组：体重较基线下降10.4%（SE 0.7），与安慰剂组的治疗差异为-11.6%（95%CI -13.2至-9.9，p<0.0001）

▸ 安慰剂组：体重较基线增加1.1%（SE 0.4）

减重达标率：

▸ 体重下降≥10%：2.4mg组59%，1.0mg组51%，安慰剂组2%（两组与安慰剂相比p均<0.0001）

▸ 体重下降≥15%：2.4mg组33%，1.0mg组24%，安慰剂组1%（两组与安慰剂相比p均<0.0001）

第40周基础胰岛素剂量变化：

▸ CagriSema 2.4mg组：较基线减少2U

▸ CagriSema 1.0mg组：较基线减少2U

▸ 安慰剂组：较基线增加18U

与安慰剂相比，两个CagriSema组的基础胰岛素剂量均显著减少20U（95%CI -24至-16，p均<0.0001）。

事后分析显示，不同种族人群中，CagriSema的HbA_1C下降幅度和体重减轻程度无显著差异。

▸ 不良事件发生率：2.4mg组80%，1.0mg组71%，安慰剂组71%，绝大多数为轻中度

▸ 严重不良事件发生率：2.4mg组6%，1.0mg组8%，安慰剂组9%

▸ 因不良事件停药率：2.4mg组7%，1.0mg组12%，安慰剂组1%，主要原因为胃肠道反应

胃肠道反应是最主要的不良事件，发生率随剂量升高而增加：

▸ 恶心：2.4mg组31%，1.0mg组27%，安慰剂组3%

▸ 腹泻：2.4mg组16%，1.0mg组11%，安慰剂组3%

▸ 呕吐：2.4mg组14%，1.0mg组10%，安慰剂组1%

▸ 便秘：2.4mg组11%，1.0mg组12%，安慰剂组5%

胃肠道反应多发生于剂量递增阶段，随治疗时间延长逐渐缓解。

无3级（严重）低血糖事件报告

▸ 2级（临床显著，血糖<3.0mmol/L）低血糖发生率：2.4mg组14%，1.0mg组9%，安慰剂组14%，三组无显著差异

▸ 1级（血糖3.0-3.9mmol/L）低血糖发生率：2.4mg组44%，1.0mg组38%，安慰剂组45%，三组无显著差异

▸ 1例死亡发生于1.0mg组，经独立事件裁决委员会判定为胰腺癌所致，与研究药物无关

▸ 视网膜病变、恶性肿瘤、过敏反应等发生率在三组间无显著差异

REIMAGINE 3III期研究证实了胰淀素/GLP-1双受体激动剂联合基础胰岛素治疗2型糖尿病有效性与安全性，填补了该治疗领域的关键证据空白。研究结果表明，CagriSema可同时解决基础胰岛素治疗面临的三大核心问题：血糖控制不佳、体重增加和低血糖风险，为晚期2型糖尿病患者提供了全新的治疗强化选择。

该研究也存在一定局限性：样本量较小、随访时间仅40周（无法评估长期疗效与安全性）、未设置活性对照（如其他GLP-1受体激动剂）、胰岛素剂量调整方案偏保守。目前，CagriSema的心血管结局研究REDEFINE 3正在进行中，将进一步验证其在心血管高危人群中的长期获益。

综上，CagriSema作为基础胰岛素的联合治疗方案，可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制并实现强效减重，且安全性良好，有望改变晚期2型糖尿病的治疗格局。