期刊精要 | 替利珠单抗真实世界研究首次证实：2期1型糖尿病患者早期血糖改善与免疫调控可并行实现

• 本研究是2026年发表于Diabetologia的里程碑式研究，是美国FDA于2022年11月批准替利珠单抗作为全球首个1型糖尿病（T1D）病因修饰免疫治疗药物后，首项针对2期T1D患者的前瞻性真实世界观察性研究。

• 本研究由美国科罗拉多大学Barbara Davis糖尿病中心完成，填补了严格控制的临床试验与常规临床诊疗之间的数据空白，不仅验证了替利珠单抗在真实世界人群中的安全性与有效性，更首次发现了可预测药物疗效的特异性免疫生物标志物，为T1D早期干预的临床实践与科研方向提供了关键依据。

研究背景

• 替利珠单抗的获批依据是TN10研究，该项随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，14天疗程的替利珠单抗可将2期T1D患者进展至3期的中位时间延缓24个月，长期随访更是延长至32.5个月；治疗1年后，仅7%的治疗组患者进展为显性糖尿病，而安慰剂组高达41%。

• 然而，临床试验存在入组标准严格、患者人群同质化高、诊疗流程标准化等局限性，其结果能否推广至真实世界中病情更复杂、基线特征更多样的患者群体，一直是临床关注的核心问题。同时，既往研究对替利珠单抗的免疫作用机制缺乏精准解析，尚无可靠的生物标志物可用于早期疗效预测与个体化治疗指导。

主要方法

• 本研究为前瞻性观察性队列研究，于2023年4月至2025年2月在Barbara Davis糖尿病中心的早期T1D门诊开展

• 研究队列

▸ 治疗组：共纳入30例符合ADA标准的2期T1D患者，均完整完成连续14天的替利珠单抗静脉输注治疗。入组标准为：存在至少一种胰岛自身抗体（IAA、GADA、IA-2A、ZnT8A）阳性，同时合并糖耐量异常。

▸ 对照组：纳入10例同分期、符合用药指征但未接受治疗的患者作为对照，未治疗原因主要为药物上市时间差及治疗可及性问题。尽管对照组数据为回顾性采集，但所有临床检测均采用与治疗组完全一致的标准化流程，确保结果具有可比性。

• 检测指标与随访方案

研究同时采集代谢与免疫学两类核心数据，随访时间覆盖治疗后2~13个月，按时间节点分为2~6个月、6~13个月两个阶段进行分析：

▸ 代谢指标：①口服葡萄糖耐量试验（OGTT）：检测空腹及餐后2h血糖，同时计算C肽曲线下面积（AUC）以评估胰岛β细胞功能；②糖化血红蛋白（HbA_1c）：采用经CLIA认证的DCA Vantage分析仪检测毛细血管血样本；③连续血糖监测（CGM）：使用Dexcom G7或FreeStyle Libre 3设备，重点分析血糖＞7.8 mmol/L的时间占比（该指标与12个月内进展至3期糖尿病的风险高度相关，占比＞10%提示进展风险达80%）。

▸ 免疫学指标：从外周血单个核细胞中提取基因组DNA，采用巢式PCR结合Illumina NovaSeq X平台进行TCRβ链靶向深度测序，靶向覆盖15种常见的胰岛抗原特异性TRBV基因及所有TRBJ基因，每个样本测序深度达2500万条reads。通过与已发表的抗原特异性TCR数据库比对，定量分析胰岛自身抗原（前胰岛素原PPI、GAD）特异性TCR克隆及EB病毒（EBV）特异性TCR克隆的数量与频率，其中EBV特异性TCR作为非自身免疫对照。

▸ 其他检测：同步完成胰岛自身抗体检测（液相放射结合法）、HLA基因分型（下一代测序技术）及常规实验室安全指标检测。

主要发现

• 受试者基线特征

治疗组与对照组在年龄、性别、种族、胰岛自身抗体阳性率及HLA易感基因型分布上基本匹配：治疗组中位年龄18.1岁（13.1~30.1岁），53%为女性，93%为白人，33%有T1D一级家族史；对照组中位年龄18岁（13.6~24.6岁），40%为女性，100%为白人。两组患者均以携带HLA-DR4基因型为主，治疗组63%、对照组60%仅携带DR4等位基因。

• 代谢指标改善

▸ OGTT 2h葡萄糖改善

18例有配对OGTT数据的治疗组患者中，治疗后2~6个月OGTT 2h血糖从基线的10.7±2.1 mmol/L显著降至8.8±2.8 mmol/L（P=0.007）；6~13个月时血糖仍维持在较低水平（9.0±2.7 mmol/L），与基线相比差异接近统计学意义（P=0.07）。而对照组5例有配对数据的患者，随访6~13个月时OGTT 2h血糖无任何改善（8.6±2.2 mmol/L vs 9.0±3.9 mmol/L，P=0.99）（图1）。

▸ OGTT分类改善

按血糖水平分级（正常＜7.8 mmol/L、糖耐异常7.8~11.1 mmol/L、高血糖≥11.1 mmol/L）分析，治疗组整体糖耐分级较基线显著好转（P=0.013）：8例基线高血糖患者中，2例转为正常血糖、1例转为糖耐异常；9例基线糖耐异常患者中，3例转为正常血糖。

▸ HbA_1c稳定与改善

22例有配对HbA_1c数据的治疗组患者，治疗后首次随访HbA_1c从40±4.4 mmol/mol（5.8±0.4%）显著降至38±5.5 mmol/mol（5.6±0.5%，P=0.004），末次随访时仍维持在39±6 mmol/mol（5.7±0.5%），与基线相比差异显著（P=0.044）。对照组患者的HbA_1c呈进行性上升趋势，从基线的36±4.4 mmol/mol（5.4±0.4%）升至38±5.5 mmol/mol（5.6±0.5%，P=0.068）。以HbA_1c≥39 mmol/mol（5.7%）作为糖耐异常的临界值，治疗组基线有12例患者超标，末次随访时仍为11例，基本保持稳定；而对照组基线仅1例超标，随访时升至5例，进一步印证了未治疗患者的病情进展趋势。

▸ C肽AUC保持稳定

9例有配对C肽数据的患者，治疗后C肽AUC无显著下降（172.3±61.7 nmol・L⁻¹・min⁻¹ vs 199.3±93.7 nmol・L⁻¹・min⁻¹，P=0.25），证实替利珠单抗可有效稳定胰岛β细胞功能。

▸ CGM动态血糖优化

12例有完整配对CGM数据的患者中，67%（8/12）的患者治疗后血糖＞7.8 mmol/L的时间占比保持稳定或下降。基线时8例高血糖暴露时间＞10%的高风险患者中，6例治疗后占比下降，其中3例降至10%以下（进展风险显著降低）；仅4例患者出现高血糖时间占比上升（图2）。这是首次在真实世界中证实CGM可作为替利珠单抗疗效的监测指标，为临床提供了更便捷、连续的血糖评估手段。

▸ 疾病进展：

治疗组13%（4/30）进展至3期（无糖尿病酮症酸中毒），未治疗组30%（3/10）进展至3期。

• 突破性免疫学发现

▸ 整体T细胞库稳定性：治疗前后患者外周血中TCRβ克隆的总数无显著变化（P=0.49），所有靶向的TRBV和TRBJ基因在治疗前后均稳定表达，表明替利珠单抗并非广谱免疫抑制剂，不会大范围破坏机体的正常T细胞免疫组库。

▸ 胰岛自身反应T细胞的选择性清除：治疗组患者的CD4⁺前胰岛素原（PPI）特异性TCR克隆数量在治疗后明显下降（16.2±5.8 vs 12.6±4.6，P=0.072，接近统计学显著），而GAD抗原特异性TCR克隆数量无明显变化（P=0.56）；未治疗对照组的CD4⁺PPI特异性TCR克隆数量在随访期间无自然下降（P=0.543）。同时，作为非自身免疫对照的EBV特异性TCR克隆，无论在治疗组还是对照组，随访期间均无显著变化（治疗组P=0.71，对照组P=0.24）。这一结果明确证实，替利珠单抗可选择性清除靶向胰岛关键自身抗原PPI的CD4⁺自身反应性T细胞，而不影响机体针对病毒的正常免疫防御功能。

▸ 免疫指标与代谢疗效的强相关性：Spearman相关性分析显示，CD4⁺PPI特异性TCR克隆的下降幅度与治疗后C肽AUC呈显著负相关（r=-0.656，P=0.013）(图3)：即PPI特异性T细胞减少越明显，患者的胰岛β细胞功能保留越好。而EBV特异性TCR克隆的变化与C肽AUC无任何相关性（r=-0.007，P=0.985），进一步验证了该免疫指标的疾病特异性与疗效预测价值。

• 安全性

不良反应谱与既往试验一致：淋巴细胞减少（100%）、恶心（83%）、白细胞减少（83%）、皮疹（77%）、头痛（47%）、肝功能异常（40%）、中性粒细胞减少（40%）。均属轻度，无严重不良事件。淋巴细胞减少在14天输注结束时60%恢复正常，1个月随访时100%恢复。4名输注期间需短暂胰岛素治疗者中3名于1周内停用。

临床意义

• 本研究首次提供替利珠单抗真实世界验证证据：在基线血糖异常更严重的临床人群中，该疗法仍可安全有效地改善代谢指标。CD4 PPI特异性TCR克隆型的选择性减少及其与C肽保留的相关性，提示该免疫学变化可作为2期T1D免疫治疗反应的早期生物标志物，在代谢变化显现之前即指示疗效，为个体化早期干预提供监测框架。

• 研究局限性：观察性非随机设计、随访间隔不统一、配对OGTT和CGM数据有限、样本量较小无法进行性别分层分析、非西班牙裔白人比例过高。