老年晚期肺腺癌免疫治疗与免疫化疗的安全性：Alliance A171901全国多中心Ⅱ期研究

这项名为Alliance A171901的全国性、多中心、非随机、开放标签Ⅱ期研究，旨在评估70岁及以上晚期肺腺癌患者一线接受帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合化疗时的不良事件情况。由于老年患者在既往晚期非小细胞肺癌免疫治疗前瞻性研究中长期代表性不足，而真实世界中肺癌诊断的中位年龄约为71岁，既往注册研究又通常排除ECOG体能状态评分≥2分的患者，因此既往疗效和毒性数据在老年人群中的外推性有限。本研究纳入的是计划接受一线帕博利珠单抗±卡铂和培美曲塞治疗的70岁及以上Ⅳ期或复发、不可切除肺腺癌患者，治疗方案由肿瘤科医生根据PD-L1肿瘤比例评分、功能状态、患者偏好及其他临床因素决定，而非随机分配。研究主要终点为治疗开始后6个月内发生预设的3级及以上不良事件的患者比例；次要终点包括总生存期、生活质量变化，以及老年综合评估衍生的毒性风险评分与严重不良事件之间的关系。

研究于2020年10月至2023年3月在美国58个社区及学术中心开展，共入组101例患者，其中45例进入帕博利珠单抗单药组，56例进入帕博利珠单抗联合化疗组。单药组有2例患者在开始方案治疗前死亡；联合组有2例不符合入组标准、1例在治疗前撤回知情同意、1例未开始方案治疗。最终可评价人群为95例，其中43例接受帕博利珠单抗单药，52例接受帕博利珠单抗联合化疗。患者中位年龄为77岁，四分位距74至81岁，年龄范围70至92岁。单药组患者年龄更高，平均年龄80.4岁，而联合治疗组平均年龄76.1岁。总体来看，大多数患者为白人，14.7%为黑人或非裔美国人。ECOG体能状态在两组间大体相似，11.6%的患者ECOG评分≥2分。单药组PD-L1 TPS更高；与联合治疗组相比，单药组患者合并症更多，实际性社会支持（指患者在日常生活中能否获得具体、实际、可操作的帮助）较差，肌酐清除率也更低。这些基线差异提示，两组治疗结果不能简单进行疗效或毒性优劣比较，因为治疗选择本身已经受到临床因素影响。

入组后14天内，患者接受帕博利珠单抗200 mg静脉给药、每21天一次，或400 mg静脉给药、每42天一次，可联合或不联合化疗。化疗方案为卡铂AUC 5、每21天一次，建议4个周期，同时联合培美曲塞500 mg/m²、每21天一次。第1周期允许医生酌情将化疗剂量下调最多20%，后续剂量调整依据药品说明书和临床判断。治疗持续至疾病进展或出现临床医生和/或患者认为不可接受的不良事件。影像学评估由治疗医生决定。研究根据CTCAE 5.0报告预设和非预设不良事件，预设不良事件是在研究开始前根据常见和关注的不良事件事先确定，并在治疗期间主动询问和记录。

在6个月随访期间，整体有34.7%的患者发生预设的3级及以上不良事件，不论是否归因于治疗。单药组这一比例为25.6%，95%CI为13.5%至41.2%，且均为3级事件；联合治疗组为42.3%，95%CI为28.7%至56.8%，其中包括42.3%的3级事件和9.6%的4级事件。若将预设和非预设的3级及以上不良事件合并计算，单药组为48.8%，其中包括1例4级和3例5级非预设不良事件；联合治疗组为63.5%，其中包括3例4级和2例5级非预设不良事件。6个月内，单药组发生3例死亡，均被认为与治疗无关；联合治疗组发生2例死亡，其中1例与疾病进展和治疗有关，另1例与治疗无关。

具体不良事件方面，单药组最突出的预设3级及以上不良事件为呼吸困难，发生率为20.9%；疲乏发生率为4.7%；急性肾损伤、食欲减退、关节痛、腹泻、高胆红素血症、恶心和呕吐等事件发生率均较低。联合治疗组的不良事件谱则明显体现出化疗相关骨髓抑制特征，3级及以上贫血发生率最高，为34.6%；中性粒细胞计数降低为17.3%；血小板计数降低为11.5%；此外还包括转氨酶升高、腹泻、疲乏、急性肾损伤、腹痛、意识混乱等事件。非预设不良事件中，单药组可见天冬氨酸氨基转移酶升高、死亡、疾病进展、脑病、跌倒等；联合组则包括房颤、慢性肾病、死亡、吞咽困难等。总体而言，帕博利珠单抗联合化疗的严重不良事件比例高于单药组，但由于本研究不是随机研究，不能据此进行正式组间比较。

在中位随访11.7个月时，全组95例患者中有44例死亡，中位总生存期为17.3个月，95%CI为12.0个月至未达到。单药组中位总生存期为16.4个月，95%CI为10.1个月至未达到；联合治疗组为29.9个月，95%CI为16.4个月至未达到。需要特别注意的是，联合治疗组生存期看似更长，并不意味着联合治疗一定优于单药治疗，因为两组患者并非随机分配，单药组年龄更大、合并症更多、肾功能更差、社会支持更弱，同时PD-L1表达也更高，说明医生在真实临床决策中会根据患者特征选择治疗方案。因此，本文的重点不是比较单药与联合治疗谁更好，而是分别描述这两种常用一线治疗策略在老年晚期肺腺癌患者中的安全性和治疗体验。

生活质量方面，研究使用LASA量表进行评估。结果显示，治疗早期总体生活质量较基线下降，在第3周下降具有统计学意义，估计值为-0.90，95%CI为-1.58至-0.23，p=0.009；第6周下降幅度更明显，估计值为-1.16，95%CI为-1.95至-0.38，p=0.004。到第9周时，生活质量相较基线相对稳定，估计值为-0.68，但第9周仅有64.9%的患者提供了生活质量数据，部分患者已经提前停止治疗，另有部分仍在研究中但缺失数据。研究比较了有无第9周生活质量数据患者的基线生活质量和其他LASA项目，未发现明显差异。疲乏症状方面，MFSI-SF总分及部分亚项显示治疗期间疲乏加重。与基线相比，治疗结束时MFSI-SF总分估计平均增加12.9分，95%CI为0.72至25.0，p=0.04；一般疲乏评分估计平均增加4.8分，95%CI为1.19至8.47，p=0.01。其他LASA症状指标从基线到第9周总体相对稳定。

研究还评估了CARG化疗毒性风险评分在该人群中的预测价值。按照该评分，41例患者为低风险，占43.2%；42例为中风险，占44.2%；12例为高风险，占12.6%。然而，该评分与预设3级及以上不良事件并无明显相关性：低风险组33.3%发生至少一次预设严重不良事件，中风险组38.1%，高风险组27.3%，p=0.98。按治疗组分层分析，或将预设和非预设3级及以上不良事件合并分析，结果也类似。作者认为，这可能是因为CARG评分最初主要用于预测老年患者接受化疗时的严重毒性，而本研究涉及免疫治疗和免疫联合化疗，说明对于当代晚期非小细胞肺癌免疫治疗方案，仍需要开发新的、更适合老年患者的毒性预测工具。

治疗失败时间方面，单药组因任何原因导致治疗失败的中位时间为5.1个月，95%CI为3.2至9.3个月；联合治疗组为6.9个月，95%CI为5.0至9.7个月。治疗失败定义为在规定疗程前因疾病进展、不良事件、死亡或患者选择而提前停止治疗。6个月时仍在方案治疗中的患者更可能在基线时具有较高的患者报告KPS评分，90至100分者比例为55.6%，而提前停药者为31.7%；同时，仍在治疗者基线低血红蛋白比例较低，为1.9%，而提前停药者为14.6%。首次发生3级及以上不良事件的中位时间，单药组为5.2个月，联合治疗组为3.7个月，提示较严重不良事件多在治疗相对早期出现，后期新发首次严重不良事件相对减少。

与既往注册研究相比，本研究观察到的老年患者严重不良事件发生率大体相当。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042中，一线帕博利珠单抗组治疗相关3级及以上不良事件发生率分别为26.6%和18%，与本研究单药组预设3级及以上不良事件25.6%相近，但低于本研究单药组将预设与非预设事件合并后的48.8%。值得注意的是，本研究老年患者中3级及以上疲乏发生率为4.7%，高于KEYNOTE-024的1.3%和KEYNOTE-042的不足1%。对于帕博利珠单抗联合化疗，KEYNOTE-021G报告治疗相关3级及以上不良事件发生率为39%，KEYNOTE-189报告任何原因3级及以上不良事件发生率为67.2%，其中贫血最常见。本研究联合治疗组预设3级及以上不良事件为42.3%，预设加非预设事件为63.5%，与这些既往研究大体一致，且同样观察到贫血是联合治疗组最常见的严重不良事件。

本研究的结论是，尽管老年人构成肺癌诊断人群的重要部分，却仍然在关键性临床试验中代表性不足，这会影响安全性和疗效数据在老年患者中的适用性。Alliance A171901显示，经临床医生选择的70岁及以上晚期肺腺癌患者，包括一部分ECOG评分≥2分的患者，可以接受帕博利珠单抗单药或联合卡铂、培美曲塞治疗，其严重不良事件发生率与既往排除体弱患者的注册研究大体相当。治疗期间生活质量和疲乏可能恶化，严重不良事件多在较早阶段出现，CARG化疗毒性评分未能有效预测免疫治疗或免疫化疗相关严重不良事件。未来研究应主动纳入老年患者，既需要非随机研究来描述真实世界中较复杂、较脆弱人群的治疗体验，也需要随机研究来比较不同方案的风险获益，从而为老年患者、家属和肿瘤科医生提供更贴近临床实践的毒性信息，支持个体化、循证的共同决策。