TAP Voice | 阿尔茨海默病 | 26年7月

关键信息

■ 激越是阿尔茨海默病（AD）痴呆常见症状，约半数患者受累，会降低患者生活能力、加速病情进展，加重照护者负担。临床常超适应证使用非典型抗精神病药控制激越，但老年痴呆人群易出现卒中、心衰、跌倒、镇静嗜睡等不良反应。布瑞哌唑作为新型非典型抗精神病药，多国已批准其用于AD相关激越，既往研究证实2~3 mg/d治疗12周有效且耐受性尚可。

■ 本事后汇总分析整合三项3期随机对照试验与一项扩展试验，探究治疗期出现的不良事件（TEAEs）的发生、持续时长，为临床提供安全参考。12周短期分析纳入1043例受试者，分为布瑞哌唑2/3 mg组（n=366）、低剂量固定组（n=157）、灵活剂量组（n=132）、安慰剂（n=388）；24周长期分析纳入163例完成12周核心试验并续用药物的受试者。采用Kaplan-Meier时间-事件曲线、Cox比例风险模型分析不良事件发生时序，箱线图统计持续时长，采用SAS 9.4统计计算。

■ 12周数据显示，2/3 mg组与安慰剂TEAE发生率分别为50.0%、45.9%；首次不良事件中位发生时间32天、28天（HR=1.13，无统计学差异），不良事件中位持续6天、4天；因不良反应停药中位时间47天、30天。脑血管、心血管、锥体外系反应、跌倒等重点不良反应的发生时序与时长两组相近，2/3 mg组脑血管事件发生率为0%。24周结果显示，首次TEAE中位时间延长至52天，不良事件中位持续3天，风险未随用药时间升高；前12周无不良反应的受试者，扩展阶段极少新发不良事件。

■ 研究证实，布瑞哌唑2~3 mg/d 12周短期不良反应特征与安慰剂接近，受试者因不良反应停药的时间更长，总体耐受性更佳。可耐受12周治疗者持续用药至24周，不良反应风险未上升。该分析从时间维度完善了短期、长期安全证据，适用于老年痴呆人群临床用药参考。但24周研究无安慰剂对照，仅纳入耐受前期治疗的患者，存在选择偏倚，临床仍需持续监测患者疗效与不良反应。

关键信息

■ APOE ε4携带者阿尔茨海默病发病风险升高，且体内ω-3脂肪酸代谢存在异常。现有观察性研究提示较高ω-3摄入或降低认知衰退风险，但随机对照试验结论存在分歧；既往二十二碳六烯酸（DHA）补充干预研究剂量多不超过1g/d，同时缺乏针对无痴呆、膳食DHA摄入不足人群中APOE ε4携带者的大型早期干预试验，少有研究通过脑脊液标志物验证DHA能否作用于中枢神经系统。APOE ε4会加速人体内DHA分解，合并痴呆的携带者脑脊液与血浆DHA水平更低，尚不清楚高剂量DHA能否实现中枢靶点结合，以及APOE基因型是否修饰干预效应。

■ 本项2a期单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（NCT03613844），于2018年9月至2024年5月在南加州大学开展。研究共纳入55–80岁认知功能正常、每日膳食DHA摄入＜200 mg且至少存在一项痴呆风险因素的受试者，按1:1比例分为每日2g DHA干预组与安慰剂组，分层因素为腰椎穿刺意愿、APOE ε4携带状态。主要终点为6个月时脑脊液DHA/花生四烯酸（AA）比值较基线的变化，次要终点包含干预24个月后的海马体积、皮层厚度等脑结构影像学指标，同时同步评估认知功能、外周脂肪酸水平与全程不良事件。

■ 筛选阶段共739例受试者完成评估，最终365例随机分为中腰椎穿刺亚组（n=181）、无腰椎穿刺亚组（n=184）。干预6个月后，DHA组脑脊液DHA/AA比值较安慰剂组显著升高，组间差值0.19（P＜0.0001），该作用效应不受APOE ε4基因型影响，红细胞ω-3指数、血浆DHA水平同步上升。随访24个月，两组海马萎缩程度无统计学差异；APOE ε4携带者海马萎缩程度略高于非携带者，DHA干预无法延缓该进程。24个月时两组RBANS认知总分变化几乎无差异，APOE基因型未改变DHA对认知的干预效果。安全性结果显示，两组总体不良事件发生率接近（40.3% vs 40.9%），DHA组严重不良事件发生数更低；两组各出现1例死亡病例，均判定与试验干预无关，各类重点关注不良事件组间无明显差异。

■ 本研究证实，每日2g高剂量DHA可在膳食ω-3摄入不足的认知未受损老年人中实现稳定的中枢靶点结合，脑脊液DHA/AA比值显著提升，且该效应独立于APOE ε4基因型。尽管生化层面靶点结合得到验证，但24个月随访未观测到海马体积、皮层厚度及认知功能的临床获益。该结果说明仅提升脑内DHA水平，无法在该人群与干预周期内实现认知保护。后续研究应放弃单纯递增DHA补充剂量的试验思路，转向脑内DHA代谢机制的深入探索，同时研发整合基因型、脂质及炎症标志物的个体化多模态干预方案。

■ 微小RNA（miRNA）是短链非编码RNA，可介导转录后基因表达调控。既往阿尔茨海默病（AD）相关miRNA研究大多仅报道差异具有统计学意义的分子，易造成发表偏倚。本研究旨在系统解析AD患者循环miRNA表达变化全貌，鉴定新型AD相关miRNA及其下游调控通路，并探究此类分子的组织来源是否仅局限于脑组织。

■ 本研究为系统综述与荟萃分析，严格遵循PRISMA 2020报告规范，共纳入22项原始研究、总计4186例受试者。采用Amanida倍数变化荟萃分析、加权miRNA共表达网络分析（WmiRNACNA）两套相互补充的统计策略，依托包含全部差异显著及差异无统计学意义的miRNA的完整表达数据集开展分析。

■ 研究共纳入2650个miRNA进行分析，筛选得到194种在多项独立研究中表达改变趋势一致的AD相关miRNA，其中161种上调、33种下调。两套分析方法共同识别出37个核心AD相关miRNA，其中仅7个在既往研究中已有报道。多数AD相关miRNA并非脑组织特异性表达，在肝脏、免疫相关组织、血液等外周组织中同样高表达，可显著调控白细胞介素信号通路、Toll样受体信号通路与胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）通路。AD人群循环miRNA的分泌型EXO（外泌体）基序占比显著升高（P=0.00002）。

■ 本研究发现多数AD相关miRNA不局限于脑组织，提示阿尔茨海默病并非仅局限于脑部的病变，而是系统性疾病。37个核心miRNA中有30个为本研究新发现，可为AD外周生物标志物开发及miRNA靶向疗法设计提供依据。研究存在一处主要局限：不同原始研究中miRNA命名体系不统一，可能影响结果判读。