News | ADAR1变异体定义了一种全新的干扰素驱动银屑病亚型
News | ADAR1变异体定义了一种全新的干扰素驱动银屑病亚型的核心信息是什么？
点击 蓝字 关注“ 拓麦 Derm ” 斑块状银屑病（PP）是银屑病最常见的亚型，与遗传与环境因素（如应激、感染）相互作用有关。目前已发现少数银屑病单基因模型，这些模型与 CARD14 以及两种双链（ds）RNA感受器编码基因 IFIH1 和 DDX58 的突变有关，这两者均为I型干扰素（IFN）信号通路的组成部分。作用于dsRNA的...
点击 蓝字 关注“ 拓麦 Derm ” 斑块状银屑病（PP）是银屑病最常见的亚型，与遗传与环境因素（如应激、感染）相互作用有关。目前已发现少数银屑病单基因模型，这些模型与 CARD14 以及两种双链（ds）RNA感受器编码基因 IFIH1 和 DDX58 的突变有关，这两者均为I型干扰素（IFN）信号通路的组成部分。作用于dsRNA的腺苷脱氨酶ADAR1是维持I型IFN通路稳态的关键因子，但ADAR1在银屑病发病机制中的作用尚未明确。 属于「拓麦Derm」分类。 关键词：银屑病。 本文由 TalkMED 拓麦医学编辑团队审核发布，内容来源清晰、引用完整，符合平台编辑方针和利益冲突披露政策。
本文核心问答
Q1: 该研究的关键数据和临床意义是什么？
2 早发性PP队列中的ADAR1变异筛查与共病特征分析 ► 研究人员对125名早发PP患者进行了WES，结果在21名患者中鉴定出7个新的杂合ADAR1变异体（ADAR1 mut ），总共11个，其中包括10个错义替换和一个预计会改变剪接的替换。3 ADAR1 mut 和ADAR1野生型（ADAR1 WT ）银屑病个体的IFN水平对比 ► 研究人员从两个已报道的与DSH共存的家族性银屑病病例中招募了3名亚洲个体， ADAR1 mut 银屑病组的平均血液IFN评分显著高于ADAR1 WT 组 ，其中部分数值在Aicardi-Goutières综合征（AGS）患者的范围内。ADAR1 mut 和ADAR1 WT 银屑病个体中IFNα和IFNβ血清浓度的评估结果显示，前者水平较高，且IFNα和IFNβ水平相关（R 2 =0.74， P <0.0001）。编辑组RNA测序显示，与ADAR1 WT 转导细胞相比，p.ADAR1 G1119R 和p.ADAR1 P3A 等位基因在 Alu 元件中的A/I编辑减少分别达45.7%和39.7%，而...
Q2: 这篇文章的来源和作者资质如何？
参考文献DOI：10.1084/jem.20260054。发布于2026-07-17。
Q3: 本文涉及哪些核心医学术语和研究方向？
本文围绕「News | ADAR1变异体定义了一种全新的干扰素驱动银屑病亚型」主题，涉及银屑病等核心术语和研究方向。文中涉及的核心术语定义：TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；JAK即Janus激酶（Janus Kinase），细胞信号转导关键酶。
Q4: 该研究采用了什么研究设计和方法？
本研究采用转录组学研究设计。研究共纳入共11个。
关键词：
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ADAR1突变银屑病家系的临床与基因特征
► 研究人员对4个不相关的早发性PP银屑病多发家族（伴或不伴银屑病关节炎）进行了分析（图1），其特征是皮肤和血液中强烈的IFN信号。家族1中的先证者出现新生儿发病的PP，随后传播为慢性红皮病，并在鼻病毒感染后病情加重。该患者属于多发家族，银屑病遵循常染色体显性遗传模式。先证者表现出Singleton-Merten综合征（SMS）的特征。全外显子组测序（WES）揭示了杂合ADAR1错义变体。该等位基因在该家系中与银屑病分离，并且也在一名无银屑病个体中检测到，与不完全外显的常染色体显性遗传一致。
► 根据常染色体显性遗传模型，研究人员鉴定了另外3个携带与银屑病分离的罕见杂合ADAR1变异的家族：c.2746C>T（p.R916W），c.7C>G（P3A），c.577C>G（P193A），一名患者同时患有掌跖脓疱型银屑病和PP。
早发性PP队列中的ADAR1变异筛查与共病特征分析
► 研究人员对125名早发PP患者进行了WES，结果在21名患者中鉴定出7个新的杂合ADAR1变异体（ADAR1mut），总共11个，其中包括10个错义替换和一个预计会改变剪接的替换。
► 在ADAR1mut患者中，6名在呼吸道感染或TNFα抑制剂治疗（TNFαi）后出现银屑病发作，1名患有Jaccoud关节病，2名患有银屑病关节炎，2名被诊断为HLA-B27阴性强直性脊柱炎，1名患有滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨质增生和骨炎综合征。ADAR1mut患者中严重牙周病（n=7）和不符合遗传性对称性色素异常症（DSH）诊断条件的皮肤色素沉着异常（n=9）较为普遍。
ADAR1mut和ADAR1野生型（ADAR1WT）银屑病个体的IFN水平对比
► 研究人员从两个已报道的与DSH共存的家族性银屑病病例中招募了3名亚洲个体，ADAR1mut银屑病组的平均血液IFN评分显著高于ADAR1WT组，其中部分数值在Aicardi-Goutières综合征（AGS）患者的范围内。然而，一些ADAR1WT银屑病患者表现出IFN评分升高。ADAR1mut和ADAR1WT银屑病个体中IFNα和IFNβ血清浓度的评估结果显示，前者水平较高，且IFNα和IFNβ水平相关（R2=0.74，P<0.0001）。
炎性皮肤的转录组学模式
► 研究人员对8名ADAR1mut和27名ADAR1WT患者的皮损银屑病皮肤活检进行了nCounter分析。结果显示ADAR1mut患者银屑病皮损中IFN相关基因转录本BST2、ISG15、MX1和IFIT2增加。ADAR1mut和ADAR1WT银屑病皮损之间只有48个差异表达基因（DEGs）共享，表示不同的转录程序调控这两种疾病内型。
► 功能富集分析发现，这些共享的DEGs在很大程度上与抗病毒反应途径相关，尤其是在角质形成细胞和黑素细胞中。而ADAR1mut和ADAR1WT银屑病之间角质形成细胞亚群的总体比例相似，黑素细胞区室出现明显差异。
ADAR1mut银屑病患者的皮肤微环境
► 研究人员对ADAR1mut患者（n=2）的皮肤以及健康对照(n=2）和ADAR1WT银屑病患者（n=2）的皮肤进行了CosMx空间转录组学分析。空间图谱证明，与其他组相比，ADAR1mut银屑病皮肤中与抗病毒反应相关的转录本，包括MX1和BST2上调，信号广泛分布于表皮。免疫染色分析证实了这些发现，揭示了ADAR1mut银屑病表皮MX1蛋白表达明显增加。
► 研究人员利用编码p.EGFP-p150-ADAR1WT或突变等位基因的慢病毒载体进行了人角质形成细胞的转导。p.M981fsh变异体表达为截短蛋白且处于较低水平，而其他变异体不影响蛋白的大小或表达水平。
► 对6个突变等位基因与p.ADAR1WT提取物进行RNA测序，结果发现：与p.ADAR1WT相比，p.ADAR1G1119R和p.ADAR1P3A中多个ISGs被上调，包括皮损中上调的基因：MX1、ISG15、BST2。其他4个检测的ADAR1等位基因未观察到差异。编辑组RNA测序显示，与ADAR1WT转导细胞相比，p.ADAR1G1119R和p.ADAR1P3A等位基因在Alu元件中的A/I编辑减少分别达45.7%和39.7%，而其他4个检测的等位基因未发现差异。
► RNA测序结果显示，ADAR1表达减少与2731个基因上调和2142个基因下调有关。上调最多的前5个基因（RSAD2、IFIT2、CXCL10、MX2和CMPK2）参与IFN反应。MX1和ISG15 mRNA也显著上调。通路分析显示IFN信号、病毒应答和其他免疫通路（TNF、NF-κB、NOD样受体和JAK/STAT信号）相关条目富集。
► 与既往研究一致，ADAR1敲除（ADAR1KD）角质形成细胞中MDA5的co-KD逆转了IFNL2和IFNB1转录本的上调。此外，CXCL10、CXCL8、IL23A、IL15、IL1A、TNFA和IL24的转录本，均为银屑病的致病性细胞因子，在ADAR1KD角质形成细胞中上调。
► ADAR1KD角质形成细胞中ADAR1表达减少与炎症细胞因子CXCL1、CXCL8、CXCL10、CXCL12、CCL20、TNFα、IL-1α、IL-15、IL-19、IL-20和IL-24的细胞外释放增加有关。
► 使用JAK1抑制剂乌帕替尼或TYK2抑制剂氘可来昔替尼处理ADAR1KD角质形成细胞均能逆转CXCL8转录本水平以及两种ISG基因（MX1和ISG15）的mRNA表达。细胞外CCL20蛋白含量显著降低，而IFNα和IFNβ水平在不同处理条件下基本保持一致，这与通过IFNα/β受体（IFNAR）抑制下游信号通路的结果相符。
该研究首次确定了ADAR1-dsRNA-MDA5-IFN轴失调引起的银屑病单基因模型。此外，ADAR1-MDA5-IFN轴失调可能也参与特应性皮炎、类风湿关节炎、1型糖尿病、炎症性肠病等其他免疫介导炎症性疾病的发病，具有较大的探索价值。未来需要进一步开展更大规模的研究以明确ADAR1突变在银屑病人群中的实际患病率，需进一步区分"经典"IL-23/IL-17依赖性银屑病与IFN驱动型银屑病，建立基于遗传生物标志物的治疗指导算法。
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供稿：Serine
审核：Joy
排版：Vanessa
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采编来源：Assan F, Tragin M, Marella S, et al. ADAR1 loss-of-function variants altering RNA editing define a new interferon-dependent psoriasis subtype. J Exp Med. 2026;223(9):e20260054. doi:10.1084/jem.20260054
#Psoriasis：银屑病
本文涉及的主要医学术语
文中涉及的核心术语定义：TNF即肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor），炎症关键介质；JAK即Janus激酶（Janus Kinase），细胞信号转导关键酶。
本文研究方法与设计类型
本研究采用转录组学研究设计。研究共纳入共11个。
引用格式：News | ADAR1变异体定义了一种全新的干扰素驱动银屑病亚型. 发布日期：2026-07-17. 来源：TalkMED拓麦. URL: https://portal.talkmed.com/news/4274 参考DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20260054
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