顶刊精要｜英夫利昔单抗与乌帕替尼在重度内镜活动期溃疡性结肠炎中展现出更优的早期起效优势

◆ UC以反复发作的黏膜炎症为特征，临床表现为腹泻、便血和里急后重。对于重度活动的患者，快速控制症状不仅是改善生活质量的核心目标，也与降低结肠切除风险密切相关。

◆  近年来，多种靶向生物制剂和小分子药物相继获批用于中重度UC的诱导缓解，包括肿瘤坏死因子抑制剂、抗整合素抗体、IL-12/23抑制剂和JAK抑制剂等。然而，这些药物在起效速度上的差异始终缺乏直接比较数据，尤其在基线内镜下表现为重度病变的患者中更是如此。

◆ 本研究为一项基于个体参与者数据的汇总分析，纳入了11项Ⅲ/Ⅳ期随机对照试验（包括ACT 1/2、ULTRA 1/2、GEMINI 1、VARSITY、PURSUIT、UNIFI、LUCENT-1/2、OCTAVE、U-ACHIEVE和U-ACCOMPLISH），共纳入1781名生物制剂初治且基线Mayo内镜评分为3分（MES 3，即重度内镜病变）的UC患者。研究比较了7种药物标准诱导剂量下的疗效：英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、维得利珠单抗、乌司奴单抗、米利珠单抗、托法替尼和乌帕替尼。

◆ 主要终点为第2周的PRO-2应答，定义为排便频率和直肠出血评分较基线下降≥50%。次要终点包括诱导结束时（postinduction）的临床缓解和PRO-2缓解。

◆ 统计方法采用调整基线协变量的Logistic回归模型，包括合并糖皮质激素使用、基线直肠出血评分、基线排便频率评分和白蛋白水平。

早期起效：英夫利昔单抗与乌帕替尼领先

◆ 在第2周，英夫利昔单抗的PRO-2应答率最高，为35.1%（34/97），乌帕替尼紧随其后，为32.4%（36/111），而安慰剂组仅为12.2%（64/526）。与安慰剂相比，乌帕替尼的早期应答优势最为显著（aOR 6.38，95% CI 2.11–19.23，P=0.001），英夫利昔单抗次之（aOR 4.49，95% CI 2.05–9.85，P<0.001）。维得利珠单抗（aOR 3.93，P=0.034）和戈利木单抗（aOR 2.45，P=0.025）也达到统计学显著，而托法替尼（aOR 2.71，P=0.209）和米利珠单抗（aOR 1.68，P=0.146）未达显著差异。

◆  这一格局在诱导结束时同样得到体现。英夫利昔单抗的诱导结束PRO-2应答率达72.2%（70/97），显著高于安慰剂的20.6%（20/97）（P<0.001）；乌帕替尼为59.5%（66/111）对比21.1%（12/57）（P<0.001）。在调整协变量后，英夫利昔单抗的诱导结束应答优势在所有药物中居首（aOR 10.14，95% CI 5.10–20.15，P<0.001），乌帕替尼位居第二（aOR 6.13，95% CI 2.79–13.47，P<0.001）。值得注意的是，阿达木单抗（39.3% vs 31.8%，P=0.068）和戈利木单抗（32.1% vs 32.6%，P=0.940）在诱导结束时与安慰剂无显著差异。

内镜严重程度对治疗反应的调节效应

◆ 本研究的一项关键发现是，基线内镜严重程度对不同药物的疗效具有差异化的调节作用。在MES 3患者中，乌司奴单抗、托法替尼、维得利珠单抗和米利珠单抗的早期和诱导结束应答均较MES 2患者显著降低。具体而言，乌帕替尼的早期PRO-2应答率在MES 3与MES 2间存在显著落差（32.4% vs 54.6%，P=0.004），阿达木单抗（23.7% vs 38.2%，P=0.004）和米利珠单抗（17.6% vs 28.4%，P=0.004）同样如此。

◆ 然而，英夫利昔单抗和戈利木单抗在MES 3与MES 2患者间的早期应答率未观察到显著差异，提示英夫利昔单抗在重度内镜病变中维持了相对稳定的疗效优势。在诱导结束临床缓解方面，阿达木单抗（12.9% vs 26.3%，P=0.019）、米利珠单抗（22% vs 39.9%，P<0.001）、托法替尼（30.8% vs 50.7%，P=0.022）、乌司奴单抗（24.5% vs 53.7%，P<0.001）和维得利珠单抗（9.4% vs 21%，P=0.001）均在MES 3患者中显著低于MES 2，而英夫利昔单抗和乌帕替尼的缓解率在两组间无显著差异。

◆ 该研究提示，对于内镜下重度活动（MES 3）且需要快速症状缓解的生物制剂初治UC患者，英夫利昔单抗和乌帕替尼在起效速度和诱导结束疗效上具有明显优势。而对于中度内镜活动（MES 2）的患者，维得利珠单抗、乌司奴单抗和米利珠单抗等安全性特征更优的药物在诱导结束时也能达到相近的疗效，可作为合理选择。基线内镜严重程度应作为治疗决策的重要分层因素，结合起效速度需求与长期安全性考量进行个体化方案制定。

◆ 本研究存在若干局限。首先，各试验在研究设计、诱导持续时间和评估时点上存在差异，例如米利珠单抗的诱导结束评估在第12周，而戈利木单抗在第6周，这可能引入比较偏倚。其次，将不同试验的安慰剂组汇总比较，可能因基线异质性影响效应估计的准确性。第三，奥扎莫德、艾曲莫德、利生奇珠单抗和古塞库单抗因数据不可及未被纳入分析。此外，早期PRO-2应答与内镜或组织学改善之间的相关性尚不明确，且MES评分本身缺乏对炎症范围的精细刻画，可能低估真实的炎症负荷。研究亦未对多重比较进行校正，结果主要具有假设生成价值。