News | 被忽视的肠道微生物王国：肠道病毒组与真菌组在炎症性肠病中的作用

长期以来，肠道微生物研究的焦点几乎全部集中于细菌群落。然而，近年来的研究逐渐揭示，肠道中的真菌与病毒作为微生物生态系统的重要组成部分，在炎症性肠病（IBD）的发生发展中发挥着不可忽视的作用。近期，发表于Gut Microbes的综述系统梳理了肠道真菌组与病毒组的研究进展，为理解 IBD 发病机制及探索新的治疗靶点提供了全新视角。

尽管真菌在肠道微生物读段中的占比不足 0.1%，但其相对较大的生物量、复杂的细胞壁结构以及强效的免疫原性配体，使其在宿主 - 微生物相互作用中具有显著的功能影响力。

健康肠道真菌组以子囊菌门、担子菌门和被孢霉门为主，常见属包括念珠菌属、酵母菌属、青霉菌属、曲霉菌属等。这些真菌深度参与跨界代谢网络与宿主免疫调控，例如白色念珠菌的定植可在抗生素暴露后促进细菌重新定植并支持上皮修复。在机制层面，真菌细胞壁成分可促进IL-18成熟与上皮修复；另一方面，真菌菌丝相关蛋白可驱动 Th17 细胞分化与 IL-17 分泌，过度的 Th17 应答则可能通过中性粒细胞募集和组织损伤放大慢性炎症。

IBD 患者的肠道真菌群落呈现一致性的结构改变。多项队列研究报告了真菌总体多样性下降、子囊菌 / 担子菌比例升高，以及念珠菌属（尤其是白色念珠菌）的扩增，同时伴随酿酒酵母和某些马拉色菌属物种的减少。

值得注意的是，汉逊德巴利酵母在克罗恩病发炎黏膜中被特异性检出，该真菌可损害上皮伤口愈合并维持髓系驱动的炎症反应。疾病活动度进一步细化了这些特征 —— 活动期疾病与机会性念珠菌物种的富集及保护性酵母菌谱系的减少相关，且某些真菌的变化与粪便钙卫蛋白水平存在相关性，提示特定真菌类群与炎症负荷之间的关联。

新兴的机制研究强调跨界菌群的协同作用。热带念珠菌与粘附侵袭性大肠杆菌、粘质沙雷氏菌可共同形成结构化生物膜，增加上皮黏附、氧化应激和结肠炎严重程度，并损害上皮屏障完整性。网络分析同样揭示，健康个体中密集的真菌 - 细菌相关性在 IBD 中呈现碎片化，这与跨界共生生态位的瓦解及促炎生物膜群落的出现相一致。

肠道病毒组涵盖感染真核细胞、细菌和古菌的各类病毒，其中感染细菌的噬菌体构成了检测到的绝大多数病毒序列，在塑造细菌群落结构中发挥核心作用。

分类学上，肠道噬菌体以尾噬菌门成员为主，包括有尾噬菌体、微小噬菌体科和 crAss 样噬菌体等。功能上，噬菌体通过两种主要生活策略影响宿主 - 微生物动态：裂解性噬菌体通过 "杀赢家（Kill-the-Winner）" 机制控制细菌种群并促进生态更新；温和噬菌体则以前噬菌体形式整合入细菌染色体，通过溶原性转换和水平基因转移深刻影响细菌适应性。在生理条件下，裂解性捕食与温和整合之间的平衡支撑着微生物多样性与生态系统韧性。

在 IBD 中，病毒 - 细菌的平衡被打破。炎症应激、抗生素暴露和氧化损伤可激活细菌SOS反应，促进前噬菌体诱导并增加裂解性噬菌体的产生，这种从温和潜伏向裂解复制的转变可能放大细菌裂解，释放免疫刺激分子，促进上皮应激和屏障破坏。

在机制层面，噬菌体来源的 DNA 可激活树突状细胞上的 TLR9 受体，促进 Th1 极化和 IFN-γ 产生，从而放大促炎黏膜免疫激活并加重结肠炎。除噬菌体外，真核病毒组在 IBD 中也呈现改变 —— 疱疹病毒科成员（巨细胞病毒、EB 病毒）在发炎组织中呈一致性富集。最新纵向数据表明，EB 病毒暴露可能先于克罗恩病的发生，提示其介导的免疫调节可能参与了疾病的早期发病过程。

真菌组与病毒组研究的推进面临诸多技术瓶颈。真菌检测的主要挑战在于低生物量导致的污染和扩增偏倚，以及壳多糖丰富的细胞壁在标准提取中裂解效率不一，可能导致特定类群的低估。

病毒研究则面临更为严峻的挑战。病毒缺乏通用的系统发育标记，传统培养方法仅能捕获肠道病毒组的一小部分，留下大量 "病毒暗物质"。鸟枪法（Shot gun）宏基因组测序虽大幅扩展了病毒发现，但病毒读段通常占总测序输出的 5% 以下，且 70%-90% 的病毒序列仍无法分类，严重限制了功能解读和因果推断。

随着对真菌组和病毒组认识的深入，靶向这些微生物王国的治疗策略逐渐进入视野。抗真菌益生菌布拉氏酵母菌已在溃疡性结肠炎中显示出益处，其机制涉及上皮屏障增强和炎症调节。噬菌体疗法作为一种精准策略正在被重新审视，针对 AIEC 的噬菌体已在小鼠模型中证实可减轻细菌负荷和肠道炎症。

粪菌移植（FMT）的作用机制也正在被人们重新认识。新兴证据表明，FMT 可能发挥超越细菌调节的跨界效应 —— 噬菌体群落与细菌类群一同被转移，真菌群落也在 FMT 后发生改变，提示 FMT 应被视为一种多王国干预而非单纯的细菌疗法。

展望未来，IBD 的微生物组精准医疗需要循证驱动的分阶段框架。近期的优先任务在于建立可重复的生物标志物、明确因果通路、阐明细菌、真菌和病毒网络如何在疾病各阶段相互作用。只有在纵向黏膜采样、统一的多组学流程、完善的注释数据库以及经过验证的宿主 - 微生物相互作用模型的基础上，多王国治疗策略才能实现可靠的临床转化。

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原文来自：Houshyar Y, Zhang F, Tavakoli P, Grimm MC, Holet ald GL. Neglected kingdoms: the gut virome, mycobiome and their role in inflammatory bowel disease. Gut Microbes. 2026;18(1):2653288. doi:10.1080/19490976.2026.2653288

#IBD：Inflammatory Bowel Disease，炎症性肠病