氟则雷塞联合西妥西单抗治疗KRAS G12C突变肺癌

研究封面

9.8~18.4%的非小细胞肺癌患者携带KRAS突变，其中G12C突变为最常见的类型，索托雷赛及阿达格拉西布获批后线治疗携带这一突变的患者，ORR为37.1%和42.9%，氟则雷塞是一款针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物，后线治疗携带这一突变的晚期肺癌患者，ORR为49.1%，中位PFS为9.7个月。免疫检查点抑制剂联合/不联合化疗仍然是这部分患者的一线标准治疗，但其疗效与PD-L1表达水平有关，低表达或阴性表达的患者获益有限。此外，KEAP-1和STK-11经常与KRAS共突变，并与较差的预后有关。既往研究发现，上游EGFR通路的激活参与了靶向药物耐药。前期临床研究显示，同步联合KRAS G12C抑制剂与抗EGFR的单克隆抗体，在结直肠癌中具有协同作用。本研究旨在探索氟则雷塞联合西妥昔单抗在携带KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

这是一项单1b/2期临床研究。1b期临床阶段旨在评估600mg，口服，每日两次的氟则雷塞联合500mg/m2西妥昔单抗，每两周一次的疗效及安全性，并观察其3度以上不良反应、严重不良反应、因不良反应而导致治疗终止的比例。2期临床研究旨在通过扩大样本量的形式，进一步确认这一组合的疗效及安全性。其他入组标准包括组织病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，携带KRAS G12C突变且不携带其他驱动基因突变，PS评分0~1分。活动性脑转移患者、既往接受过KRAS G12C抑制剂及放疗的患者不允许入组。

从2023年4月至2024年4月，共计60例患者接受筛查，47例患者接受治疗。至2025年1月，中位随访时间12.8个月，全组中位年龄68周岁，腺癌患者占比98%，基线有脑转移和肝转移患者占比分别为36%和0%，PD-L1＜1%、1~49%和≥50%的患者占比分别为30%、15%和26%；合并STK11、KEAP-11及SMARCA4突变患者占比分别为27%、10%和17%。47例纳入疗效评估的患者中，两例患者未进行ORR评估，包括1例患者因在治疗后第5天死亡导致无基线影像学资料，另一例87岁的患者在治疗11天后自行终止治疗。在可评估的45例患者中，96%的患者瘤体缩小，58%的患者瘤体缩小超过50%，确认的ORR为69%，DCR为100%。在全部47例患者中，中位PFS为12.5个月，12个月PFS率51%；中位OS未达到，30%的患者出现死亡事件，12个月OS率为70%。

在初治且携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中，氟则雷塞联合西妥西单抗具有良好的抗肿瘤活性及安全谱，目前正在计划进行III期临床研究。