News | 哮喘药、抗早产药可治银屑病？人工智能指导的CRISPR筛查揭示了银屑病的治疗靶点

银屑病是一种困扰全球超过1.25亿人的慢性炎症性皮肤病。近年来，靶向白介素（IL）-17通路的生物制剂大幅改善了中重度患者的治疗效果，但这类药物需要注射给药、价格高昂，且并非所有患者都适合使用。对于轻症、局限性银屑病患者来说，安全有效的外用药物仍是未被满足的临床需求。

近期，发表在Nature Communications期刊上的一项研究带来了新进展：研究团队利用人工智能（AI）辅助的全基因组筛选技术，发现了两个潜在的银屑病治疗靶点——ALOX5（5-脂氧合酶）和OXTR（催产素受体）。研究人员在银屑病小鼠模型中使用了两款分别靶向ALOX5和OXTR的外用药物，达到了与生物制剂相当的治疗效果。

研究人员使用包含约7.7万条向导RNA的文库，在两名人类供体的角质形成细胞中逐一敲除了约1.9万个基因，并检测每个基因对IL-17RA的调控作用。通过基因测序，研究者明确了哪些基因的敲除会改变细胞内IL-17RA的表达水平，最终绘制出皮肤细胞中IL-17RA调控因子的全基因组图谱——这些调控因子极有可能与疾病发生发展高度相关。

为发掘真正具有创新性的基因，研究团队使用了自主开发工具VirtualCRISPR，这是一款基于已发表科学文献训练的大语言模型。针对每个基因，模型都会评估现有研究是否会将其预判为潜在靶点。那些在CRISPR筛选中表现出强调控作用、但既往文献中极少甚至从未被关注的基因，被列为后续研究的优先对象，有望揭示银屑病全新的疾病生物学机制。结合筛选显著性、生物学合理性和成药性三个标准，最终选定两个靶点进行验证：

▸ ALOX5（5-脂氧合酶）：参与白三烯合成，主要与哮喘相关，是已获FDA批准的哮喘治疗药物zileuton（中文名：齐留通）的作用靶点；

▸ OXTR（催产素受体）：传统意义上与分娩、哺乳相关，cligosiban是一种选择性OXTR拮抗剂，用于早产的预防与治疗。

细胞实验证实，ALOX5和OXTR能够调控角质形成细胞表面的IL-17RA水平，但两者的作用机制完全不同。ALOX5主要通过影响受体的内吞循环来改变细胞膜上的受体数量，OXTR则通过细胞内信号通路影响受体的表达水平。

研究人员将zileuton与cligosiban分别配制成外用凝胶，在银屑病小鼠模型中与临床常用的注射型抗IL-17RA药物开展对照实验。结果显示，两种外用凝胶均在给药5天内减轻了疾病严重程度；给药一周后，两者的疗效均与注射药物相当：皮肤厚度恢复正常，免疫细胞信号谱向抗炎状态转变。cligosiban实现了全面的皮肤功能修复，提示阻断OXTR不仅能改善银屑病的炎症症状，还有望解决慢性银屑病核心的“屏障功能障碍”问题。

此外，由于zileuton和cligosiban靶向的是角质形成细胞特异性通路，不参与全身免疫功能调控，因此外用给药可实现局部起效，避免现有系统治疗带来的广泛免疫抑制风险。

总体而言，本研究建立了"CRISPR筛选+AI靶点排序+多组学验证"的一体化药物发现平台，为银屑病发掘了两个全新的可成药靶点。由于zileuton和cligosiban均已在人体临床中验证过安全性，省去了新药早期安全性验证的漫长过程，具备较快的临床转化潜力。

对于银屑病患者而言，外用药物意味着更便捷的给药方式和更低的系统暴露风险，尤其适合局限性皮损患者，也可作为生物制剂的补充或维持治疗。该研究同时证明，仅通过调控角质形成细胞的内在通路，就可以达到与系统生物治疗相近的效果，为银屑病及其他IL-17相关疾病的局部治疗开辟了新思路。

供稿：Serine

审核：Joy

排版：Vanessa