News | 慢性自发性荨麻疹内型分型——我们错在哪里？

近日，美国南卡罗来纳医科大学Allen P. Kaplan教授、西班牙纳瓦拉大学Marta Ferrer Puga教授及Sabaté-Bresco Marina教授在过敏与临床免疫学杂志（JACI）发表了一篇述评，既往以来，慢性自发性荨麻疹（CSU）的发病机制长期存在争议，主流观点将其分为IgE介导的Ia型（自身过敏型）和IgG介导的IIb型（自身免疫型）两种内型，本文作者通过系统梳理现有证据，提出颠覆性观点：目前尚无足够可重复的研究数据支持Ia型作为CSU的独立内型，仅IIb型机制得到多中心验证。

传统理论认为CSU存在两条独立的肥大细胞/嗜碱性粒细胞激活通路：

▸ Ia型（自身过敏型）：患者总IgE水平升高，存在抗甲状腺过氧化物酶（TPO）或白细胞介素24（IL-24）的IgE自身抗体，对奥马珠单抗反应迅速

▸ IIb型（自身免疫型）：患者存在抗IgE受体α亚基的IgG抗体（主要为IgG1和IgG3亚类），可激活补体系统，通过C5a进一步增强肥大细胞脱颗粒，对奥马珠单抗反应较慢（需4-8周）

IgE抗甲状腺抗原要引发风团，必须有足量甲状腺抗原存在于皮肤组织。但2025年Khoshkhui等人的研究显示：无论CSU患者还是健康对照，皮肤免疫组化均未检测到TPO表达，这从根本上否定了抗TPO IgE的致病基础。

▸ 选取对IgE依赖刺激反应正常的CSU患者嗜碱性粒细胞，加入TPO或IL-24后，CD63表达无上调，未发生组胺释放，提示患者循环嗜碱性粒细胞表面不存在针对这些抗原的结合型IgE

▸ 不同研究的抗体阳性率差异巨大：部分研究显示CSU患者与健康对照的抗TPO IgE、抗IL-24 IgE阳性率无差异；仅1项研究（除原始研究外）支持CSU患者抗TPO IgE水平升高

▸ 被动致敏实验仅能证明抗体具有潜在功能，不能证明其在体内的致病性，因为该实验未检测患者体内致敏的细胞

全球普通人群中约25%存在过敏性疾病（过敏性鼻炎、外源性哮喘、特应性皮炎），伴随总IgE升高和家族特应性史。现有研究未将CSU患者合并的特应性疾病与CSU本身的发病机制区分开，错误地将总IgE升高作为Ia型CSU的诊断标志。

"奥马珠单抗快速反应提示Ia型机制"仅为推测，无坚实实验依据。值得注意的是：奥马珠单抗治疗CSU的首个概念验证研究中，所有入组患者均符合IIb型疾病特征。

▸ 基于功能性组胺释放实验，IIb型CSU的患病率为25%-40%，作者团队的长期数据为35%-45%

▸ ELISA法检测抗IgE受体IgG抗体的阳性率可达57%，但存在约30%的假阳性率，校正后与功能性实验结果一致

▸ 约25%的CSU患者存在IgG抗甲状腺球蛋白/抗TPO抗体，其中部分合并桥本甲状腺炎，这与自身免疫病的共病特征相符

IIb型机制不仅涉及IgG抗体交联IgE受体，还依赖补体激活产生的C5a通过C5a受体进一步增强肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化。不同患者中，IgG抗体与C5a的贡献比例存在显著异质性，部分患者中C5a是组胺释放的主要驱动因素。

▸ 仅IgG1和IgG3亚类可诱导嗜碱性粒细胞组胺释放，IgG2亚类即使结合IgE受体也无功能活性

▸ 用IgE骨髓瘤蛋白封闭所有未结合的IgE受体，或加入纯化的IgE受体α亚基中和患者血浆中的自身抗体，均可完全抑制组胺释放

▸ 奥马珠单抗的疗效主要源于其改变了细胞表面IgE受体的分布，而非单纯减少受体数量，这解释了患者对治疗反应的异质性

有观点质疑IIb型机制，认为治疗后患者症状缓解但抗IgE受体IgG抗体水平并未下降。作者指出，这是自身免疫病的普遍特征：如系统性红斑狼疮的ANA抗体、干燥综合征的抗SSA/SSB抗体，均不随治疗成功或疾病缓解而消失。

与遗传性血管水肿（先明确发病机制再开发靶向治疗）不同，CSU的治疗进展领先于机制研究。目前指南推荐的抗组胺药→奥马珠单抗→环孢素序贯治疗方案已能使绝大多数患者症状得到控制，新获批的瑞米布替尼（Remibrutinib，BTK抑制剂）和度普利尤单抗（Dupilumab，IL-4/IL-13抑制剂）进一步扩大了治疗选择，即使不明确患者的具体内型也能获得良好疗效。

▸ 目前没有足够的可重复数据支持将Ia型自身过敏作为CSU的独立内型，未来研究必须严格区分CSU本身与患者合并的特应性疾病

▸ IIb型自身免疫机制是唯一得到多中心验证的CSU内型，其患病率约为25%-40%，补体C5a在其中发挥关键作用

▸ 尽管CSU的发病机制尚未完全阐明，但靶向肥大细胞及其下游通路的新型药物将持续改善患者预后