CDK抑制剂十年回顾：从改变乳腺癌治疗到突破困局

十年前，首个CDK4/6抑制剂palbociclib获得FDA批准，开启了靶向细胞周期调控的癌症治疗新篇章。如今，CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗，全球超过50万名患者接受了这类药物治疗。然而，一个尴尬的事实是：十年过去，CDK4/6抑制剂仍未获得乳腺癌之外的适应症批准。2026年4月，Nature Reviews Drug Discovery发表的综述《The evolving landscape of CDK inhibitor use in breast cancer therapy and beyond》，系统回顾了CDK抑制剂十年的临床变迁，揭示了下一代CDK抑制剂的突围方向。

2015年palbociclib率先获批后一度独占市场，但随着ribociclib和abemaciclib的相继上市，市场格局被重塑。OS数据的成熟是关键转折点：

这一差异直接推动临床实践向ribociclib和abemaciclib倾斜。但需注意，真实世界研究未显示三种药物在OS上的显著差异，提示临床试验的OS差异可能更多源于试验设计、患者人群和后续治疗的差异。

在高风险早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中：

差异可能源于药物依从性、患者人群风险分层及统计分析方法的差异。

综述系统梳理了CDK4/6抑制剂耐药的核心机制：

当前CDK4/6抑制剂的主要剂量限制性毒性——中性粒细胞减少症，被认为主要由CDK6抑制引起。atrimociclib作为首个进入临床的CDK4选择性抑制剂，对CDK4-cyclin D1的抑制常数约为CDK6-cyclin D3的25分之一，选择性远超现有药物，有望在保留抗肿瘤活性的同时改善安全性。

鉴于CDK2是CDK4/6抑制剂耐药的核心节点，多个CDK2选择性抑制剂已进入临床试验：

p16INK4A被确定为CDK2抑制剂的潜在疗效预测生物标志物——高p16表达通过抑制CDK4/6补偿通路，增强肿瘤对CDK2抑制剂的依赖性。

图1 经典细胞周期调控与CDK4/6抑制剂作用机制。

a 细胞周期启动通常受促有丝分裂信号的调控，这些信号作用于细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）与D型细胞周期蛋白复合物，启动视网膜母细胞瘤（RB）肿瘤抑制蛋白家族（RB、p107和p130）的磷酸化和失活。活化的RB及相关蛋白抑制E2F调控基因的表达，阻滞细胞周期进程。与此同时，CDK2-cyclin E进一步磷酸化RB家族蛋白，激活E2F转录因子家族。这些因子调控一个基因表达程序，促进CDK2活性及其他下游事件，从而启动DNA复制和有丝分裂进程。这些基因产物中至关重要的是cyclin A和cyclin B1，它们分别与CDK2和CDK1相互作用，促进G2期进程及有丝分裂的启动。

b 在敏感模型中，CDK4/6抑制剂作用于CDK4/6，维持RB及相关蛋白的去磷酸化状态。这有效抑制E2F活性，限制CDK2活性及细胞周期进程所需的其他基因表达，导致G1期阻滞。

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