TAP Voice丨晚期胰腺癌丨7月

关键信息

■ Netrin1作为一种发育信号分子，是肿瘤上皮-间质转化（EMT）的主要调控因子，而EMT是已知的驱动化疗耐药机制。研究表明，Netrin1抗体（NP137）在临床前和临床环境中均能抑制肿瘤EMT。在胰腺癌动物模型中，Netrin1及其受体neogenin已被证实可促进肿瘤进展、EMT和转移。

■ 该研究（NCT05546853）是一项Ⅰb期临床试验，旨在评估NP137联合mFOLFIRINOX一线治疗局部晚期胰腺癌的疗效。

■ 共入组43例患者，接受最多12个周期mFOLFIRINOX联合NP137治疗（Q2W）。NP137的耐受性良好。中位无进展生存期（PFS）为10.85个月，中位总生存期（OS）为16.43个月，数据截止时21例患者仍存活。治疗后转换手术率为23%。

■ 对治疗前活检标本和手术标本进行激光捕获显微切割。微量RNA测序证实，mFOLFIRINOX联合NP137治疗后下调的主要通路为EMT。此外，肿瘤细胞高表达netrin1受体neogenin的患者生存期更长，高表达组与低表达组的中位PFS分别为15.65个月与10.22个月。

■ 该研究结果提示：通过抑制EMT，Netrin1阻断可减轻对化疗的耐药性，特别是在neogenin高表达的胰腺癌中。

关键信息

■ 当前针对胰腺导管腺癌（PDAC）患者的治疗效果有限。超过90%的PDAC肿瘤存在RAS激活突变。Daraxonrasib（RMC-6236）是一种口服RAS(ON)多选择性抑制剂，靶向结合三磷酸鸟苷的突变型和野生型RAS。

■ 这项1-2期研究（NCT05379985）旨在评估Daraxonrasib治疗携带RAS激活突变的晚期实体瘤患者的疗效。患者每日一次口服Daraxonrasib 10至400 mg；300 mg被选定为III期研究剂量。主要终点为安全性。药代动力学和抗肿瘤活性为次要终点。该研究聚焦于168例既往接受过治疗的RAS突变PDAC研究患者。

■ 在接受≤300 mg剂量Daraxonrasib治疗的168例PDAC患者中，96%的患者报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）；30%的患者报告了≥3级TRAEs。发生率≥10%的TRAEs包括皮疹、腹泻、恶心、口腔炎或黏膜炎、呕吐和疲劳。

■ 在26例RAS G12突变并接受二线Daraxonrasib 300 mg剂量的亚组中，客观缓解率（ORR）为35%。中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，中位PFS为8.5个月，中位OS为13.1个月。在38例携带RAS G12、G13或Q61突变的患者中，ORR为29%，中位DoR为8.2个月，中位PFS为8.1个月，中位OS为15.6个月。

■ Daraxonrasib在三分之一的经治RAS突变PDAC患者中出现了≥3级TRAEs；同时也观察到抗肿瘤活性。

关键信息

■ 在胰腺癌的临床前模型中，维生素D受体（VDR）激动剂可促进肿瘤相关成纤维细胞进入静止状态，并提高化疗疗效。

■ 该研究（NCT03520790）是一项随机、多臂、导入期试验，旨在评估VDR激动剂帕立骨化醇联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（GA）作为一线治疗在转移性胰腺癌中的应用。主要终点为安全性。次要终点包括药效学分析。

■ 36例患者被随机分配至GA+安慰剂组、GA+静脉注射帕立骨化醇，GA+口服帕立骨化醇组，并在治疗前和治疗期间进行肿瘤活检。帕立骨化醇与GA联合使用是安全的，尽管接受口服帕立骨化醇的5例（42%）患者出现2-4级高钙血症，需要减量。

■ 患者间的核VDR蛋白表达存在异质性，VDR在肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞中均有表达。与治疗前标本相比，GA联合帕立骨化醇组的治疗期间活检显示αSMA+成纤维细胞比例降低，成纤维细胞VDR激活特征改变，CD8+T细胞与肿瘤细胞的密度和空间共定位增加。在GA联合帕立骨化醇组中，VDR表达可预测肿瘤缓解。

■ 帕立骨化醇联合化疗可安全用于转移性胰腺癌患者，治疗期间活检结果表明，帕立骨化醇对肿瘤微环境产生了有利的调节作用，这与临床前模型的预测一致。