中国发表 | 甲硫氨酸、同型半胱氨酸与甲基化水平可预测阿尔茨海默病认知下降

上海交通大学医学院附属仁济医院王刚教授、王华龙教授与河北医科大学第一医院刘晓云教授研究团队联合开展基于ADNI数据库的观察性队列研究（横断面 + 1年纵向随访）。研究表明，高同型半胱氨酸、低甲硫氨酸及低甲基化水平与阿尔茨海默病（AD）患者认知功能恶化及1年认知加速衰退独立相关，但在认知正常人群中无此关联，提示一碳代谢标志物可能成为AD疾病特异性的生物标志物与治疗靶点。

AD是最常见的痴呆病因，但驱动认知衰退的精确机制尚不完全清楚。越来越多的证据提示一碳代谢——包括甲硫氨酸、同型半胱氨酸和DNA甲基化——在AD发病中发挥关键作用。同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，具有神经毒性，可促进氧化应激、内皮功能障碍和血脑屏障破坏。甲硫氨酸作为S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的前体，是DNA甲基化和表观调控中甲基供体的核心。维生素B12是该循环的关键辅因子。

然而，既往研究多聚焦于单一标志物（主要为同型半胱氨酸）的横断面分析，对多种一碳代谢物之间的整合关系及其对AD认知衰退的纵向影响尚缺乏系统研究。这些代谢改变究竟是神经退行性变所特有，还是正常衰老的反映，仍有待阐明。

研究对象：来自ADNI数据库的391例受试者——AD组191例（CDR > 0.5，符合NIA-AA标准）和认知正常（CN）组200例（MMSE 24–30，CDR 0）。纵向亚组为104例AD患者，随访1年。排除服用维生素B12补充剂或复合维生素者。

● 暴露因素：血浆甲硫氨酸、同型半胱氨酸及甲基化水平（以甲硫氨酸/同型半胱氨酸比值[Met/Hcy]作为总体甲基化潜能的替代指标）。按中位数将患者分为低水平组和高水平组。

● 对照：AD vs. CN（横断面）；AD组内低 vs. 高生物标志物亚组（横断面及纵向）。

● 结局指标：MMSE认知评分（基线及1年变化值ΔMMSE）；神经影像指标包括白质高信号（WMH）体积、海马体积和全脑体积；维生素B12水平。

● 生化检测：同型半胱氨酸采用酶免疫法测定；维生素B12采用Siemens ADVIA Centaur XP免疫分析法；甲硫氨酸采用超高效液相色谱-串联质谱法（UPLC-MS/MS）。WMH体积采用经验证的贝叶斯马尔可夫随机场方法量化。统计学分析使用SPSS 26.0，双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

AD患者与认知正常人群的认知与代谢指标存在显著差异

与CN组相比，AD患者MMSE评分显著降低（22.35 ± 3.9 vs. 29.08 ± 1.1，P = 0.000），甲硫氨酸水平降低（24.98 ± 3.9 vs.26.38 ± 5.4 μmol/L，P = 0.003），甲基化水平降低（2.41 ± 0.7 vs. 2.71 ± 0.8，P = 0.000），同型半胱氨酸升高（11.06± 2.9 vs. 10.16 ± 2.3 μM，P = 0.001）（图1）。

AD组WMH体积显著增大（0.639 vs. 0.249 mL，P = 0.000），海马体积缩小（5694.2 ± 1114.3 vs. 7290.9 ± 826.8 mm³，P = 0.000），全脑体积减小（1000.6 ± 119.5 vs. 1054.8 ± 103.9 mL，P = 0.000）。两组维生素B12水平无差异（509.35± 279.3 vs. 509.31 ± 342.8 pg/mL，P = 0.999），年龄、性别、心血管疾病、糖尿病及吸烟率均无显著差异。AD组APOE4携带率显著更高（71.2% vs. 26.5%，P = 0.000）。

代谢标志物与认知损害存在特异性关联

校正年龄和教育程度后，二元逻辑回归证实甲硫氨酸（P = 0.026）、甲基化（P = 0.032）和同型半胱氨酸（P = 0.008）均与AD独立相关（图2）。AD患者中：

● 同型半胱氨酸与WMH体积正相关（r = 0.211，P = 0.004），与年龄正相关（r = 0.219，P = 0.002），与维生素B12负相关（r = −0.293，P = 0.000）。

● WMH体积与MMSE评分负相关（r = −0.176，P = 0.015）。

● 以上关联在CN人群中均不显著（所有P > 0.45）。

AD亚组分析显示：高同型半胱氨酸组MMSE更低（21.8 ± 4.4 vs. 22.9 ± 3.2，P = 0.038），年龄更大，维生素B12更低，WMH体积更大。低甲硫氨酸组MMSE更低（21.6 ± 3.8 vs. 23.1 ± 3.9，P = 0.007），脑萎缩更严重（全脑体积980.6 ± 117.3vs. 1021.3 ± 118.8 mL，P = 0.019）。低甲基化组MMSE更低（21.5 ± 4.4 vs. 23.2 ± 3.0，P = 0.002），年龄更大，维生素B12更低（图3）。

基线代谢水平可预测 AD 患者 1 年认知下降速度

1年随访期间，生物标志物不利的AD患者认知恶化显著更严重（图4）：

● 低甲硫氨酸组：ΔMMSE = 3.2 ± 3.3 vs. 高甲硫氨酸组 1.9 ± 3.0；P = 0.036

● 高同型半胱氨酸组：ΔMMSE = 3.4 ± 2.9 vs. 低同型半胱氨酸组 1.77 ± 3.3；P = 0.011

● 低甲基化组：ΔMMSE = 3.4 ± 3.1 vs. 高甲基化组 1.8 ± 3.0；P = 0.011

基线MMSE、1年MMSE及ΔMMSE在三种标志物的低高水平亚组间均存在显著差异。

维生素 B12 作用以间接调控为主

维生素B12与同型半胱氨酸（P = 0.000）和甲基化水平（P = 0.004）独立相关，但与认知功能无直接相关。研究者认为维生素B12在AD中的作用主要是间接的——通过调控同型半胱氨酸和甲基化代谢介导——可能因为两组平均B12水平均超过500 pg/mL，高于临床缺乏阈值。

本研究具有重要临床意义：三项代谢指标可作为认知下降的预测标志物，帮助识别高危患者，实现精准分层管理；代谢异常可能直接参与病理过程，针对这些通路的干预有望成为新的治疗策略，如同型半胱氨酸降低治疗、甲基化功能支持等。

研究局限性：观察性设计不能确定因果关系；测量的是整体甲基化水平而非位点特异性变化；随访仅 1 年，样本量有限。未来需更大样本、更长随访的研究来进一步阐明机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。

总体而言，这项研究为理解阿尔茨海默病的代谢机制提供了新证据，也为疾病早期预警和干预开辟了新思路。随着对代谢 - 表观遗传 - 神经退行性关系认识的深入，基于代谢调控的防治策略有望为患者带来新希望。

供稿：Jaya

校对：Meredith

排版：Vanessa