期刊精要|双重tau生物标志物精准分层：临床前阿尔茨海默病的临床-生物学轨迹研究

关键信息

▸ 联合血浆p-tau217与tau-PET视觉评估可精准分层临床前阿尔茨海默病，双阳性组（T1⁺T2⁺）为最高风险亚群，表现出最快的tau病理进展、神经退行性变和认知下降，双重标志物联合有助于完善早期风险预测与预防试验入组优先级策略。

研究背景

▸ 阿尔茨海默病以β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和tau蛋白神经原纤维缠结的进行性积累为特征，二者在破坏神经功能并最终导致不可逆痴呆的神经退行级联反应中发挥关键作用。通过病理特异性生物标志物准确理解阿尔茨海默病预后，对于识别可能从早期疾病修饰治疗中获益的高危患者至关重要。

▸ 血浆p-tau217已获FDA批准被确立为检测Aβ病理的主要生物标志物，同时在检测早期tau聚集和预测临床进展方面表现出色。然而，血浆p-tau217无法提供病理性tau分布的区域信息。tau-PET成像在检测阿尔茨海默病连续谱中的区域性tau病理方面展现出巨大潜力，[¹⁸F]flortaucipir PET获FDA和EMA批准用于临床，为检测神经原纤维缠结病理提供了标准化方法。

▸阿尔茨海默病新修订诊断标准强调整合体液和神经影像生物标志物，对疾病的临床-生物学严重程度进行分期。既往研究表明，血浆p-tau217和tau-PET捕捉的是阿尔茨海默病相关tau病理生理的相关但非完全相同的方面，支持二者在疾病分期和预后分层中的互补价值。然而，血浆p-tau217状态联合FDA/EMA批准的tau-PET视觉评估，在预测无症状个体中神经影像可检测的区域性阿尔茨海默病特征轨迹方面的预后价值，仍有待探索。

主要方法

▸ 本研究共纳入A4研究中330例经Aβ-PET确认的认知正常阿尔茨海默病个体，平均年龄72.2±4.8岁，女性占58%，60%为APOE-ε4携带者，平均随访5.0±1.7年。48%的样本在前240周接受了solanezumab治疗。

▸ 受试者根据基线血浆p-tau217（T1，阈值≥0.28U/mL）和tau-PET视觉评估（T2，FDA/EMA标准）分为四组：T1⁻T2⁻（阴性一致组，n=187，57%）、T1⁺T2⁻（n=53，16%）、T1⁻T2⁺（n=27，8%）和T1⁺T2⁺（阳性一致组，n=63，19%）。

▸ 研究采用多模态纵向评估：Aβ-PET扫描（每人中位2次，最长随访240周）、tau-PET扫描（每人中位4次，最长随访312周）、结构MRI扫描（每人中位6次，最长随访312周）和认知评估（每人中位12次，最长随访384周）。认知表现使用临床前阿尔茨海默认知综合评分进行评估。

▸ 临床-生物学分期通过结合生物学和临床分期分类进行：生物学分期使用年龄和性别校正的tau-PET w评分定义（A期：初始阶段；B期：早期阶段；C期：中期阶段；D期：晚期阶段）；临床分期使用CDR-SB评估确定（1期：无症状；2期：轻度认知障碍；3期：中度认知障碍；4期：痴呆）。

主要发现

▸ 阳性一致组构成最高风险亚群

• 基线特征：T1⁺T2⁺组在所有评估维度中均表现出最严重的病理改变。Aβ负荷方面，楔前叶皮层效应量达d=1.50（μ̂=1.28 [1.04, 1.53]；t=10.23；P<0.001）。tau负荷方面，颞枕部下回效应量达峰值d=1.96（μ̂=1.56 [1.33, 1.79]；t=13.38；P<0.001）。灰质体积方面，颞中回后部效应量d=-0.86（μ̂=-0.56 [-0.75, -0.37]；t=-5.84；P<0.001）。认知方面，临床前阿尔茨海默病认知综合评分（PACC）评分效应量d=-0.75（μ̂=-0.67；t=-5.12；P<0.001）（图1）。

• 纵向进展：tau蓄积：T1⁺T2⁺组的tau积累速度最快，角回区域效应量高达d=3.01（β=0.60 [0.51, 0.68]；t=13.66；P<0.001）。神经变性：灰质萎缩速度最快，颞中回后部效应量达 d=-1.60（β=-0.20 [-0.24, -0.17]；t=-10.77；P<0.001）。认知衰退：认知下降最快，PACC 评分效应量 d=-1.84（β=-0.64；t=-12.75；P<0.001）（图1）。

相比之下，T1⁺T2⁻和T1⁻T2⁺两个不一致组表现出相对温和的进展轨迹，提示处于早期或低tau状态。排除接受治疗的参与者后，所有结果基本不变。

▸ tau-神经退行-认知通路的介导效应

路径分析揭示了T1⁺T2⁺组中明确的病理级联关系：tau积累对认知下降的总效应中，约52%由灰质萎缩介导（总效应：β=-0.55[-0.81, -0.37]，P<0.001；直接效应：β=-0.26 [-0.49, -0.03]，P=0.028；平均因果中介效应：β=-0.28，P<0.001）。这一发现支持了"tau病理驱动神经退行性变，进而导致认知功能下降"的经典假说。

▸ 临床-生物学分期的差异化轨迹

应用最新阿尔茨海默病临床-生物学分期框架，四组呈现出截然不同的进展路径（图2）：

• T1⁻T2⁻组：基本稳定在1A期（无症状+生物学早期）

• T1⁺T2⁻组：从1A期进展至2B/C期

• T1⁻T2⁺组：从1B期进展至2D期

• T1⁺T2⁺组：从1C期一路进展至4D期，即达到痴呆阶段

风险分析显示，T1⁺T2⁺组进展至中晚期生物学阶段的风险是阴性一致组的9.98倍，进展至有认知损害临床阶段的风险是3.03倍（HR=3.03[2.52, 3.65]，p<0.001）。

▸ 不一致表型的生物学解释

• 在有证据表明无症状阶段出现tau病理的个体中，约56%表现出两种tau生物标志物之间的差异。

• T1⁺T2⁻表型可能反映了更早的过渡状态，其中可溶性p-tau217的升高先于PET可检测的纤维状tau出现。但该表型不应仅被解释为早期可溶性tau相关状态，也可能反映与Aβ相关的非tau特异性磷酸化过程，或低于视觉解读阈值的低水平tau-PET信号。

• T1⁻T2⁺表型最可能反映视觉tau-PET上的局灶性tau升高，处于血浆测定当前区域灵敏度极限附近、tau动力学的个体间差异，和/或潜在的假阳性视觉评估。

• 这些发现表明，血浆p-tau217状态和视觉tau-PET评估捕捉的是Aβ阳性个体中tau病理的部分重叠但非完全相同的方面，联合两种生物标志物可能改善早期tau状态的表征并减少tau病理的假阳性分类。

临床意义

本研究表明，整合血浆p-tau217与FDA/EMA批准的tau-PET视觉评估可揭示临床前阿尔茨海默病中具有临床意义的tau生物标志物异质性。一致性阳性（T1⁺T2⁺）群体构成最高风险状态：基线淀粉样蛋白负荷最高、新皮层tau进展最强、神经变性加速、认知衰退最快，最终在随访期内进展至痴呆。不一致群体的进展相对有限，提示为较早期或低tau状态。

这些发现对预防性试验设计具有直接意义：联合tau生物标志物分层可精细化早期风险预测，支持疾病修饰治疗的优先级策略。T1⁻T2⁻至T1⁺T2⁻谱系的个体——生物学上较为早期——可能优先受益于早期Aβ导向的单药治疗和tau出现的密切监测。

一个关键方法学启示是：tau-PET视觉判读为二分类，无法捕获tau负荷的连续谱。23%的不一致率促使将视觉评估改进为超越二分类的等级/半定量分期（如TRAILBLAZER-ALZ 2 多奈单抗试验中所实施），以更好捕获早期tau信号并减少假阳性分类。

局限性：研究人群为预防性试验志愿者，代表性有限；约半数接受solanezumab（敏感性分析已排除影响）；单队列设计缺乏独立验证；组间样本量不均衡（T1⁻T2⁺组仅n=27，统计效力受限）；tau-PET视觉标准主要在症状性人群中验证；血浆p-tau217截断值在不同研究中存在异质性；慢性肾功能不全可能影响血浆检测结果。