中国发表 | 血浆p-tau217修正三成认知障碍诊断，显著提升临床信心

本文为复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰、崔梅、郭钰团队发表于Innovation 的一项回顾性横断面临床研究，聚焦血浆苏氨酸217位磷酸化tau蛋白（血浆p-tau217）在真实临床记忆门诊认知障碍分型中的应用价值，验证其能否提升诊断准确度、医师诊断信心，并替代传统高端有创生物标志物检测。

● 随着全球老龄化进程加速，痴呆与认知障碍患病率持续攀升，迫切需要精准且可及的早期诊断手段。当前记忆门诊的常规"tier2"诊断体系——病史采集、神经心理学测评、常规实验室检查与脑MRI——缺乏足够的生物学特异性来可靠区分阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病病因。ATN框架确立了PET影像与脑脊液（CSF）生物标志物作为"tier 1"金标准，但PET价格昂贵、可及性受限，腰椎穿刺则因侵入性与患者接受度低而难以推广。亟需一种微创、可规模化推广的外周血生物标志物来弥补这一诊断缺口。

● 血浆磷酸化tau217（p-tau217）因其与脑淀粉样蛋白病理的强关联及区分阿尔茨海默病与其他疾病的能力而备受关注，但既往研究多在受控研究环境或高度选择人群中开展，其在真实世界临床实践中的适用性仍不确定。

● 研究设计与入组人群

▸ 研究类型：单中心回顾性队列研究，研究周期2019年5月-2024年5月，开展于复旦大学附属华山医院神经疾病国家中心记忆门诊。

▸ 总样本：共纳入738例存在认知主诉的连续就诊患者。

▸ 入组标准：存在主观认知下降（SCD）、完成淀粉样PET或CSF生物标志物检测、完成全套常规临床及影像学评估。

● 三大诊断评估体系

研究对每名受试者依次采用三套诊断方案，由同一医师评估以保证一致性，分歧由资深专家裁定：

▸ Tier 2（常规诊断）仅依靠临床常规资料 病史、全套神经心理量表（MMSE、MoCA-BJ、听觉言语学习测验等）、常规实验室血检、维生素/甲状腺功能筛查、3.0T 头颅MRI；仅区分阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病认知障碍两大类。

▸ Tier 2 + 血浆p-tau217（常规+血浆标志物）在Tier 2基础上，加测空腹静脉血浆p-tau217；采用Simoa检测平台，设定临界值0.3514 pg/mL，高于该值判定为阳性。实验室检测人员对临床诊断设盲，保证结果客观。

▸ Tier 1（金标准诊断） 结合Tier 2全部资料+高端生物标志物：淀粉样蛋白PET（¹⁸F-florbetapir）、tau-PET（¹⁸F-florzolotau）、腰椎穿刺CSF检测（Aβ1-40、Aβ1-42、总tau、p-tau181）；若患者同时完成PET和CSF检测，以PET结果为首要判定依据。

● 评估指标

▸ 核心评估指标：诊断修订率（阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病分型发生转换）、医师诊断信心（0%~100%视觉模拟量表）、诊断效能（灵敏度、特异度、ROC曲线下面积AUC、阳性/阴性预测值）。

▸ 分层分析维度：认知阶段（SCD、轻度认知障碍[MCI]、痴呆）、疾病亚型（额颞叶痴呆[FTD]、血管性认知障碍[VCI]、突触核蛋白病、进行性核上性麻痹[PSP]、皮质基底节综合征[CBS]等）。

● 诊断修订情况（分型变化）

▸ Tier 2常规诊断：499例阿尔茨海默病、239例非阿尔茨海默病，分型完全依赖临床与影像。

▸ Tier 1金标准诊断：最终判定415例阿尔茨海默病（56.2%）、323例非阿尔茨海默病（43.8%）；相比Tier 2，23.6%的病例（174例）诊断被修正：原Tier 2诊断阿尔茨海默病的患者中25.9%更正为非阿尔茨海默病，原非阿尔茨海默病患者中18.8%更正为阿尔茨海默病。

▸ Tier 2+血浆p-tau217诊断

◎ 整体血浆p-tau217阳性率56.5%；Tier 2判定的阿尔茨海默病患者阳性率68.7%，非阿尔茨海默病患者仅31.0%。

◎ 整体诊断修订率达30.2%（223/738），高于Tier 1对比Tier 2的修订比例：原Tier 2阿尔茨海默病病例中20.6%转为非阿尔茨海默病，原非阿尔茨海默病病例中9.6%转为阿尔茨海默病。

◎ 亚型重分类特征：非阿尔茨海默病疾病中，突触核蛋白病（路易体痴呆）重分类比例最高（57.1%转为阿尔茨海默病），其次为PSP（44.4%）、VCI（30.2%）；额颞叶痴呆25.8%转为阿尔茨海默病。

◎ 与金标准Tier 1对比：Tier 1确诊的阿尔茨海默病患者中，88.7%被「Tier2+p-tau217」一致判定为阿尔茨海默病，二者整体诊断分布无统计学差异（P=0.7607），证实该血液检测方案非劣于PET/CSF金标准；仅在tau蛋白病（FTD、CBS、PSP）亚组中，两类方案分型存在显著分歧。

● 医师诊断信心变化（关键数据）

诊断信心以0%（完全不确定）~100%（完全确定）量化：

▸ 单纯Tier 2常规诊断：整体诊断信心65.1%，其中阿尔茨海默病平均信心65.9%；

▸ Tier 2+血浆p-tau217：整体信心提升至79.4%，净提升14.3个百分点，阿尔茨海默病平均信心升至83.2%；

▸ Tier 1（PET/CSF金标准）：整体信心86.0%，阿尔茨海默病平均信心90.2%。

结论：血浆p-tau217可显著提升临床医师的诊断把握度，但诊断信心仍略低于PET/CSF高端检查。

● 诊断效能（灵敏度、特异度、AUC）

以Tier 1（PET/CSF）为诊断金标准：

▸ 整体鉴别效能

◎ 血浆p-tau217区分阿尔茨海默病与非阿尔茨海默病认知障碍的AUC=89%（95%CI：86%~91%），鉴别能力优异；

◎ Tier 2常规诊断：灵敏度88%，特异度60%，阳性预测值74%，阴性预测值80%；

◎ Tier 2+血浆p-tau217：灵敏度维持88%（无下降），特异度大幅提升至84%（提升24%，P<0.001）；阳性预测值升至88%，阴性预测值升至85%。

◎ 简言之：加入p-tau217后，不漏诊阿尔茨海默病（灵敏度不变），大幅减少误诊（特异度提升）。

▸ 按认知阶段分层分析

◎ SCD、MCI（疾病早期）：特异度提升极其显著（SCD：33%→100%；MCI：51%→87%），对早期认知异常人群鉴别价值突出；

◎ 痴呆期患者：特异度仅小幅提升（73%→78%），无统计学差异。

▸ 双临界值分层策略

设置0.236 pg/mL、0.455 pg/mL两个界值划分风险区间：非灰区人群灵敏度89%、特异度83%；中间灰区人群灵敏度79%、特异度87%，分层判读可进一步优化诊断准确性。

● 对非阿尔茨海默病认知障碍的诊断价值

▸ 血浆p-tau217对突触核蛋白病（路易体痴呆、帕金森病痴呆）的分型能力与Tier 1金标准相当；

▸ 针对tau蛋白病（FTD、CBS、PSP），Tier 2与「Tier2+p-tau217」诊断一致性较高，但和PET/CSF金标准存在差异，提示此类疾病病理复杂，需联合多指标综合判断。

● 在真实世界记忆门诊场景中，将血浆p-tau217整合进常规诊断流程，可使30.2%的认知障碍患者诊断得到修正，医师整体诊断信心提升14.3个百分点，显著优化疾病分型。

● 血浆p-tau217诊断阿尔茨海默病的灵敏度与传统临床诊断持平，特异度显著提升，尤其在SCD、MCI等疾病早期阶段，能有效降低早期误诊率。

● 常规临床诊断+血浆p-tau217的整体诊断效能非劣于PET/CSF金标准，仅医师诊断信心略低，可作为高端有创检查的优质替代方案。

● 该血浆标志物不仅适用于阿尔茨海默病鉴别，对突触核蛋白病等常见非阿尔茨海默病认知障碍也具备良好的分型能力，适用病种范围广。

供稿：Jaya

校对：Meredith

排版：Vanessa