News | 柳叶刀：阿尔茨海默病诊疗新时代——里程碑进展与核心挑战

全球疾病负担持续攀升

▸ 2019年全球约有5740万痴呆患者，预计2050年将增至1.528亿，主要源于人口老龄化与早期检测技术提升。AD是痴呆最主要病因，占所有病例的60%-70%，女性患病率高于男性。

▸ AD是高收入国家十大死因之一，其全球社会经济负担预计在2020-2050年间占全球年均GDP的0.4%（低收入国家0.1%，高收入国家0.6%）。

▸ 高收入国家年龄校正发病率呈稳定或下降趋势，中低收入国家因漏诊率高数据偏低，但肥胖、非传染性疾病流行可能驱动未来发病率上升。

遗传架构与可修饰风险

▸ 遗传性AD

• 常染色体显性AD（ADAD）占比<1%，由APP、PSEN1、PSEN2基因突变导致，发病年龄多<65岁；唐氏综合征患者因APP基因三倍体，40岁前几乎均出现AD神经病理改变。

• APOEε4是晚发性AD（LOAD）最强遗传风险因素：杂合子风险升高3-4倍，纯合子风险升高10-15倍，平均发病年龄从非携带者的84岁提前至68岁；APOEε2等位基因可降低40%发病风险。

• 全基因组关联研究（GWAS）已发现100余个AD相关位点，涉及脂质代谢、免疫、内吞及突触信号通路，共同构成多基因风险。

▸ 可干预风险因素

据《柳叶刀》痴呆委员会报告，45%的痴呆风险可通过14项生活方式与环境因素干预，其中贡献较大的包括：中年听力损失（7%）、高胆固醇血症（7%）、早期低教育水平（5%）、晚年社交隔离（5%）。健康生活方式可显著降低APOEε4携带者及高多基因风险人群的痴呆发病风险。

核心病理机制与共病理特征

AD的两大神经病理标志为细胞外Aβ斑块与细胞内过度磷酸化tau形成的神经原纤维缠结，两者遵循特征性时空进展模式：

▸ Aβ斑块遵循Thal分期，从新皮质向海马、皮质下、脑干及小脑扩散；

▸ 神经原纤维缠结遵循Braak分期，起源于神经调节性皮质下核团，经内嗅皮质、海马向广泛新皮质传播。

纯AD神经病理改变（ADNC）极为罕见，超过50%的患者合并共病理：

▸ 脑淀粉样血管病（CAA）见于>80%的AD患者，严重者独立加重认知损害并增加抗Aβ治疗不良反应风险；

▸ 边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病（LATE）见于40%-55%的AD患者，加速记忆衰退；

▸ Lewy体病理见于25%-50%的AD患者，叠加效应会显著加重临床症状。

临床表型与疾病连续体

▸ 典型表现：80%患者为海马型遗忘综合征，以情景记忆障碍为核心，表现为新信息学习困难与快速遗忘，线索辅助无法改善回忆。

▸ 非典型表现：20%患者因局灶性新皮质受累出现变异型，包括后皮质萎缩（视空间障碍）、logopenic型原发性进行性失语（语言流畅性下降）及行为变异型（类额颞叶痴呆行为改变）。

AD临床过程呈连续体，依次为：主观认知下降→轻度认知障碍（MCI，前驱期）→轻度痴呆→中度痴呆→重度痴呆，各阶段均可能伴随焦虑、抑郁、淡漠、精神病性症状等神经精神表现。

影像生物标志物

▸ 结构MRI：首选初始检查，用于排除颅内肿瘤、正常压力脑积水等非神经退行性疾病，同时可检测脑血管病、CAA及脑萎缩，是监测抗Aβ治疗相关影像学异常（ARIA）的金标准。

▸ PET成像

• Aβ-PET：可视化纤维状Aβ斑块，阴性可排除AD作为症状主要病因，阳性支持AD诊断，采用Centiloid量表实现不同示踪剂结果标准化；

• Tau-PET：与认知症状严重程度及临床表型的相关性显著优于Aβ-PET，可准确反映Braak分期，[¹⁸F]Flortaucipir已获美欧批准临床使用；

• [¹⁸F]FDG-PET：检测脑葡萄糖代谢，后扣带回及颞顶叶对称性低代谢为AD特征性表现。

体液生物标志物

▸ 脑脊液（CSF）：仍是ADNC诊断的金标准，核心标志物为低Aβ42/40比值、高总tau（t-tau）及高磷酸化tau（p-tau181），可在症状出现前数十年检测到异常。p-tau217、p-tau231对早期AD的敏感性优于p-tau181。

▸ 血液生物标志物（BBMs）：AD领域最重大突破之一

• 血浆p-tau217诊断性能与CSF及PET接近，是目前最准确的血液标志物；

• 推荐采用双截点策略：低于低截点可排除中重度ADNC，高于高截点可确诊，中间值需进一步行CSF或PET检查；

• 2024年AAWG将tau生物标志物分为T1（p-tau181/217/231，反映Aβ驱动的可溶性tau）与T2（p-tau205、MTBR-tau243等，反映纤维状tau聚集），用于更精准的疾病分期。

2024年，阿尔茨海默病协会工作组（AAWG）与国际工作组（IWG）分别更新了AD诊断标准，核心共识为临床综合征必须结合生物标志物证据才能确诊AD，单纯临床表型不足以诊断。

两者的核心分歧在于对无症状生物标志物阳性个体的定义：

▸IWG（临床-生物学定义）：无症状者仅为“AD发病风险人群”，AD必须同时存在临床综合征与生物标志物异常；

▸ AAWG（纯生物学定义）：无症状但生物标志物阳性者为“临床前AD”，类比糖尿病等慢性病的早期诊断，强调早期干预的重要性。

非药物干预

多项随机对照试验（FINGER、SMARRT、US Pointer）证实，多模式生活方式干预（饮食、运动、认知训练、社交、血管风险控制）可改善高风险人群的认知结局，且早期干预效果更优。单一干预措施（如单纯饮食控制）未能显著预防MCI向痴呆转化。

药物治疗

▸ 对症治疗：仍是临床管理的重要组成部分

• 认知改善：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）用于轻中重度AD；美金刚用于中重度AD，两者联合治疗效果略优于单药；

• 神经精神症状：根据症状类型选用SSRI/SNRI类抗抑郁药、非典型抗精神病药、睡眠药物等，需严格监测不良反应。

▸ 疾病修饰治疗（DMTs）：近三十年最重大突破

• 抗Aβ单克隆抗体：仑卡奈单抗（lecanemab）与多奈单抗（donanemab）已获美国FDA及全球50+国家批准，用于早期症状性AD。两项III期试验显示，18个月治疗可使临床进展延缓约30%，基线低tau负荷患者获益更显著；

• 主要不良反应：淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），包括血管源性水肿（ARIA-E）与出血（ARIA-H），APOEε4纯合子、基线CAA患者风险更高，多数ARIA无症状，通过暂停给药与对症处理可缓解；

• 新兴疗法：trontinemab采用“脑穿梭”技术提升血脑屏障穿透率，可显著降低ARIA风险，目前处于III期试验；tau靶向治疗、TREM2激动剂、APOE靶向疗法等均在积极研发中。

综述最后明确了AD领域的关键未满足需求与研究优先级：

▸ 解析Aβ与tau的分子关联、神经元选择性易损性及共病理的交互作用；

▸ 开发更早、更敏感的生物标志物，实现临床前AD检测与共病理诊断；

▸ 优化抗Aβ治疗的安全性与有效性，推进tau、胶质细胞及APOE靶向疗法研发；

▸ 完善多基因风险与基因-环境交互作用模型，制定个体化预防与治疗策略；

▸ 提升中低收入国家的AD早期检测与诊疗可及性，减少健康差距。

经过数十年的持续探索，AD研究已从基础机制走向临床转化，疾病修饰疗法的获批标志着AD不再是“无药可治”的疾病。然而，AD的复杂性决定了单一靶点治疗难以彻底攻克，未来需要多学科、全球协作的研究模式，结合精准生物标志物与个体化干预策略，最终实现AD的早期预防与病程阻断。