中国发表 | 郁金泰团队：中国阿尔茨海默病生物标志物研究十年呈稳步上升趋势

中国阿尔茨海默病患病率快速上升，已报告病例超1000万，对医疗系统和照护者构成重大挑战。早期诊断和干预是延缓疾病进展、保留认知功能、降低阿尔茨海默病相关社会经济负担的关键，但在资源有限地区，实现阿尔茨海默病的早期及时检测仍是巨大挑战。

过去十年，中国开展了大量阿尔茨海默病生物标志物研究，部分研究纳入了经正电子发射断层扫描（PET）或脑脊液（CSF）证实的淀粉样蛋白阳性阿尔茨海默病人群数据。但现有研究多聚焦单一生物标志物或特定临床场景，缺乏对中国人群阿尔茨海默病生物标志物应用全景的系统性梳理。本综述系统梳理中国人群临床前及早期阿尔茨海默病（含轻度认知障碍[MCI]、轻度阿尔茨海默病痴呆）体液与神经影像学生物标志物的相关研究证据。

▸ 受试者处于阿尔茨海默病连续病程的早期阶段（对应美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病协会[NIA-AA] 1–4期），包括临床前阿尔茨海默病、MCI和轻度阿尔茨海默病痴呆，符合NIA-AA 2018、AA 2024、国际工作组（IWG)-2等权威诊断标准；

▸ 研究提供中国人群的独立或亚组数据，包括国际多中心试验中的中国受试者数据；

▸ 研究内容与阿尔茨海默病体液生物标志物（血液、CSF、唾液、尿液、粪便等）或神经影像生物标志物（结构MRI、功能/代谢影像、分子影像）的诊断准确性相关。

临床研究呈稳步上升趋势

▸ 2013–2023年期间，中国人群早期阿尔茨海默病体液和神经影像生物标志物临床研究呈稳步上升趋势，2020年后增速显著加快。尽管数量有限，但生物标志物确诊阿尔茨海默病的研究在过去五年显著增加，反映出中国对基于生物标志物的阿尔茨海默病诊断的认可度不断提高。

高潜力生物标志物的识别

在48项生物标志物确诊阿尔茨海默病的研究中，共识别出86项具有强鉴别能力（AUC＞0.8）的阿尔茨海默病生物标志物：

▸ 81.4%用于区分阿尔茨海默病人群与不同对照组，其中71.4%用于疾病诊断，18.6%用于与其他神经认知障碍的鉴别诊断，10.0%用于临床分期；

▸ 18.6%用于不依赖临床症状、单纯判断脑组织淀粉样蛋白阴阳性。

用于疾病诊断类的生物标志物概貌（50项 AUC＞0.8）

▸ 标本来源：体液标志物占82.0%（血液54.0%、CSF 22.0%、肠道微生物4.0%、尿液2.0%），神经影像标志物占16.0%，多模态联合标志物占2.0%；其中4项整合了机器学习算法。

▸ 构成形式：单一标志物占62.0%，复合组合标志物占38.0%。

▸ 应用场景占比：鉴别阿尔茨海默病痴呆与健康对照（47.1%）＞鉴别早期症状性阿尔茨海默病（MCI-AD + 轻度阿尔茨海默病痴呆）与健康对照（21.4%）＞鉴别临床前阿尔茨海默病与健康对照（15.7%）＞仅鉴别MCI-AD与健康对照（11.4%）。

▸ 多研究验证有效的单体标志物：仅6项生物标志物在多项研究中被验证对早期阿尔茨海默病具有良好鉴别能力，且均为体液标志物：血浆p-tau217、血浆p-tau181、血浆GFAP、血浆Aβ42、CSF Aβ42、CSF t-tau。

识别MCI-AD的诊断标志物

对于MCI-AD的诊断，八种生物标志物表现出极强判别力。所有标志物均未达到CEOi确证试验标准，仅1项多模态组合达到高特异性分诊试验标准：

• 血浆p-tau217（SIMOA检测）：AUC=0.943，中国人群参考范围为0.006–0.47pg/mL，低于西方队列报道的0.4–0.63pg/mL；

• 机器学习21蛋白血浆组合：覆盖阿尔茨海默病5大核心病理通路，AUC=0.8945；

• 静息态fMRI6个脑区VMHC参数联合：AUC=0.905，灵敏度88%，特异度83%；

• 多模态随机森林模型（tau PET + 血浆NfL/GFAP+年龄+教育）：AUC=0.926，灵敏度93.9%，特异度85.6%，达到CEOi高特异性分诊试验标准。

识别临床前阿尔茨海默病的诊断标志物

在识别临床前阿尔茨海默病（即在无症状个体中发现阿尔茨海默病病理）方面，十一种生物标志物表现突出。所有标志物均未达到CEOi确证试验标准：

▸ 血浆GFAP：临界值68.59ng/mL，灵敏度88.2%，特异度83.6%，AUC=0.851；

▸ 血液外泌体标志物（神经外泌体突触蛋白组合、6种miRNA组合）：AUC0.85–0.88，可提前5–7年预测阿尔茨海默病临床发病；

▸ 结构MRI影像组学+SVM机器学习模型：AUC=0.863。

识别淀粉样蛋白阴阳性的生物标志物

共识别出16种可用于区分淀粉样蛋白阴阳性的生物标志物，其中3种血浆标志物经≥5个中国独立队列验证，AUC均＞0.9，且在Aβ患病率约50%时，灵敏度、特异度、PPV、NPV均≥90%，达到CEOi确证试验标准：

▸ p-tau181/Aβ42（9个队列验证，证据最充分）；

▸ p-tau217（7个队列验证）；

▸ p-tau217/Aβ42（5个队列验证）。

其中，血浆p-tau217/Aβ42在中国临床队列和社区队列中的诊断效能与CSFp-tau181/Aβ42、Aβ42/Aβ40相当，且优于血浆p-tau217、Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau181/Aβ42，性能对标FDA批准的Lumipulse G p-tau217/Aβ42试剂盒。

▸ 临床前阿尔茨海默病生物标志物验证严重不足：仅15.3%的研究聚焦临床前阿尔茨海默病识别，多数中国研究将临床前阿尔茨海默病与MCI或症状性阿尔茨海默病合并分析，难以提取临床前阶段的独立效能数据。尚无标志物达到CEOi临床前阿尔茨海默病确诊标准。

▸ 多模态标志物证据有限：单一血液标志物占诊断标志物的54%，整合影像、体液和人口学变量的多模态组合标志物研究仍稀少，受经济成本和可及性制约。

▸ 异质性影响临床转化：各研究在患者分期、标志物采集与检测方法、区域覆盖方面存在显著差异，部分标志物仅报告AUC而缺乏灵敏度/特异度数据，限制直接临床适用性。

▸ 血液标志物尚未完全替代参考标准：尽管达到CEOi淀粉样蛋白分类标准，尚无血液标志物在中国真实临床环境中经充分大规模验证以完全替代PET或CSF参考标准。

研究者预期中国阿尔茨海默病生物标志物研究将在四个方向激增：(1)已有标志物（尤其p-tau217和p-tau217/Aβ42）在不同临床阶段真实临床实践中的大规模验证；(2)超越ATN框架的多通路标志物探索，涵盖神经炎症与血管健康；(3)疾病分期与起病/进展预测应用；(4)AI辅助标志物发现，整合大语言模型与多模态数据融合实现超早期筛查。研究者还倡议将中国31个阿尔茨海默病/衰老队列整合为类似ADNI的国家代表性统一数据库，以减少区域差异并支持真实世界中早期阿尔茨海默病进展的纵向追踪。

供稿：Jaya

校对：Meredith

排版：Vanessa