期刊精要 | 英国NIHR：建立阿尔茨海默病多臂平台试验老药新用筛选全流程

一项融合机器学习辅助文献系统评价、国际专家排序和患者参与的系统化药物再利用优先筛选流程，为阿尔茨海默病系统性多臂适应性随机试验（AD-SMART）确定了托莫西汀、二甲双胍、单硝酸异山梨酯和左乙拉西坦作为最具潜力的再利用候选药物。

▸ 阿尔茨海默病治疗的迫切需求：阿尔茨海默病是最常见的痴呆类型，全球患者预计2050年达1.528亿；仅英格兰2024年痴呆相关成本约420亿英镑。现有抗淀粉样蛋白单抗疗效有限、需严格安全监测（如淀粉样蛋白相关影像学异常），且超过80%的真实世界阿尔茨海默病患者被排除在这类试验外，新药研发周期长、失败率高。

▸ 药物重定位与多臂多阶段（MAMS）试验的价值：药物研发正朝着更高效、包容性更强的模式转型，MAMS临床试验旨在以省时、低成本的方式筛选有效治疗药物；而老药新用策略与自适应平台试验结合，是加快研发进程的优质路径。老药新用在心脑血管、肿瘤领域已收获可观成果，近年在多发性硬化、帕金森病等神经系统疾病中也取得积极进展。

▸ 本研究构建了一套药物优先级遴选流程（图1），配套设计专用药物提案模板。流程首阶段聚焦候选药物的作用假说构建与靶点机制论证；后续转入临床导向阶段，系统评估现有安全性与有效性研究数据。

▸ 聚焦临床前（机制与初步可行性筛选）

• 化合物征集：2024年夏季通过英国阿尔茨海默病研究中心、阿尔茨海默病协会等机构公开征集，共收到14份不同靶点的重定位药物提案，涵盖作用机制、临床前和试验可行性等说明。

• 组建国际多学科专家组：包含阿尔茨海默病临床医生、科学家、行业代表、慈善机构代表及患者/公众代表。

• 第一轮专家评审与初筛：首次评审会于2024年9月召开，药物提案者汇报化药物排序依据并答疑，专家独立基于生物学合理性、临床前疗效、安全性、平台试验可行性四大维度，最多提名三个化合物。

▸ 聚焦临床（转化可行性与临床证据筛选）

• 首轮提名的化合物进入扩展版药物简历（CV）制作阶段；核心筛选标准：需具备神经退行性疾病/相关神经科Ⅱ/Ⅲ期人体安全数据，且原适应症已完成Ⅲ期试验。

• 扩展版药物CV：整合作用机制、药代/药效、血脑屏障穿透性、安全性、给药方案等信息，数据源自英国国家处方集（BNF）、欧盟EMA药品说明书及专项文献综述。

▸ 机器学习辅助文献检索

• 采用适配改造的ReLiSyR-AD工具检索文献：自动检索PubMed数据库，经机器学习筛选（灵敏度95%、特异性81%、精确率67%），自动标注药物与疾病信息（疾病标注准确率98%、药物80%）。

• 依托SyRF平台，由2名培训后的评审员对78篇核心文献进行人工标注（维度：疗效、安全性、样本量、研究质量），分歧由≥3人组成的共识小组裁定。

• 算法生成各化合物的量化评分，作为专家评审参考，不直接决定排名。

▸ 人工文献检索

• 补充检索clinicaltrials.gov，补齐ReLiSyR未收录的阿尔茨海默病临床试验信息。

• 针对单硝酸异山梨酯等血管靶点药物，额外检索脑血管疾病领域文献（适配混合性痴呆入组标准）；同时收集药品供应、成本、盲法实施等实操信息。

▸ 最终决策流程

• 2024年11月召开第二次评审会，由未参与首轮排名的专家汇报药物CV，减少偏倚。

• 专家基于阿尔茨海默病临床疗效、老年人群安全性、给药便捷性、监测难度独立排名；计分规则：第1名3分、第2名2分、第3名1分，按总分确定最终排名。

• 专家排名为核心依据，最终入组决策权归AD-SMART试验核心团队。

▸ 患者与公众参与（PPIE）

• 每周召开PPIE会议，用通俗化材料讲解药物，收集患者用药意愿；同时开展线上公众调研（最终超3000人参与）。

• PPIE意见不直接参与评分，但作为最终决策的重要参考，前4名候选药物均获患者群体认可

▸ 14项初始提案中，有10项进入初筛名单。其中2种初筛化合物（HSB001和普芦卡必利）缺乏人体安全数据（无II/III期神经科试验证据）被排除，最终8项化合物进入最终评审阶段。排名前四位的化合物依次为：托莫西汀（第1名）、二甲双胍（第2名）、单硝酸异山梨酯与左乙拉西坦（并列第3名）（表1）。

表1 第二次专家评审会候选药物排名

▸ 前四名药物作用机制及阿尔茨海默病治疗潜在机制

• 托莫西汀：去甲肾上腺素再摄取抑制剂，阻止突触前膜回收去甲肾上腺素，从而增加突触间隙去甲肾上腺素水平。已获批适应证为注意缺陷多动障碍（ADHD）。

• 二甲双胍：腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激动剂，主要通过减少肝脏葡萄糖生成、改善外周胰岛素敏感性发挥作用。已获批适应证为2型糖尿病。

• 左乙拉西坦：突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）拮抗剂，可抑制神经递质向突触间隙释放，同时可作用于N型钙离子通道，并间接调节γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递。已获批适应证为癫痫。

• 单硝酸异山梨酯：一氧化氮（NO）的前体药物，可通过下游信号级联反应使平滑肌舒张，进而发挥血管扩张作用。已获批适应证为心绞痛。

• 用于阿尔茨海默病的潜在作用机制与用药依据（图2）

▸ 本研究建立了一个务实、透明、以患者为中心的阿尔茨海默病再利用药物筛选框架，具备可扩展性和适应性，支持未来优先筛选周期的持续迭代。MAMS设计允许定期（如每年或每18个月）新增或移除治疗臂，持续评估新兴疗法。

▸ 主要局限包括：非匿名提案者汇报和实时视频讨论可能引入偏倚；专家小组规模偏小且种族多样性有限；流程耗时限制了可扩展性；自动化筛选排除前临床研究（适合III期定位但可能遗漏机制证据充分的早期候选）；ReLiSyR仅覆盖神经退行性疾病人群，脑血管证据需人工检索。未来迭代将探索匿名异步讨论、更广泛的机器学习整合及更直接的PPIE参与。

▸ 该流程为真实世界阿尔茨海默病患者的药物开发迈出重要一步，其方法可适配其他神经退行性疾病。