癌症免疫治疗进展：实体瘤中的过继性细胞治疗与免疫细胞连接器

癌症免疫治疗正在从免疫检查点抑制剂拓展到更复杂的工程化免疫平台，其中最具代表性的是过继性细胞治疗和免疫细胞连接器。与传统靶向药物不同，这类疗法并非单纯阻断某一信号通路，而是通过重新定向或增强免疫效应细胞功能，使其识别并杀伤恶性细胞。其主要形式包括肿瘤浸润淋巴细胞治疗、嵌合抗原受体细胞治疗、工程化T细胞受体治疗以及双特异性或多特异性免疫细胞连接器。

这类治疗的设计基础来自T细胞识别抗原的生理机制。T细胞受体通过识别肽-MHC复合物启动免疫反应，而CAR-T和免疫细胞连接器则利用工程化抗原结合结构，将T细胞或其他免疫细胞重新导向肿瘤。实体瘤中靶点选择尤为复杂，因为抗原表达受到HLA类型、免疫肽组、肿瘤异质性、正常组织表达和肿瘤微环境等多重因素影响。经典HLA I类分子负责向CD8阳性T细胞呈递抗原，但HLA高度多态，不同患者可呈递的新抗原组合差异显著。肿瘤HLA表达下调还可能削弱免疫识别，是免疫治疗疗效较差的重要机制之一。

实体瘤中常见靶点包括癌睾抗原、细胞外肿瘤相关抗原和驱动突变新抗原。PRAME、MAGE-A4、NY-ESO等癌睾抗原通常在正常体细胞中沉默，却可在肿瘤中异常表达，因而适合作为TCR-T靶点。HER2、EGFR、间皮素和Claudin 18.2等细胞表面抗原则可被CAR或双特异性分子识别。对于细胞内突变抗原，如KRAS G12D或G12V，则通常需要通过特定HLA背景下的肽-MHC复合物进行靶向。由于HLA-A02:01研究最充分，替本塔福司和afamitresgene autoleucel等已获批疗法多依赖这一呈递背景，但其在人群中的分布并不均一，限制了适用范围。机器学习和结构预测工具正在用于预测新抗原呈递和肽-MHC结合物，但实验验证成功率仍较低，提示抗原呈递生物学远比算法模型复杂。

肿瘤浸润淋巴细胞治疗是最早的细胞治疗形式之一，其基本方法是从肿瘤中分离TIL，体外扩增后回输患者。该方法利用患者自身TCR库，理论上能识别多种肿瘤相关抗原或新抗原，但TIL组成、特异性、亲和力和细胞毒性差异很大，疗效预测困难。工程化TCR-T试图克服这一问题，通过向患者淋巴细胞导入已知特异性的TCR，使其识别特定肽-MHC复合物。其优势是可靶向细胞内抗原，缺点是仍受HLA限制，并存在外源TCR链与内源TCR链错误配对的理论风险。

CAR-T细胞则不依赖MHC，能直接识别细胞表面抗原。CAR通常由细胞外抗原结合结构域、CD3信号结构域和共刺激结构域组成。除T细胞外，CAR技术也扩展到NK细胞和髓系细胞。CAR-NK兼具抗原特异性和天然细胞毒性，可能降低细胞因子释放综合征和移植物抗宿主病风险，并有现货化生产潜力。CAR-巨噬细胞和CAR-中性粒细胞则可能更易浸润实体瘤，并通过吞噬、抗原呈递和旁分泌信号重塑肿瘤微环境。

免疫细胞连接器通常由多个抗体片段构成，一端结合肿瘤抗原，另一端结合T细胞、NK细胞或其他免疫细胞受体，从而在肿瘤细胞和效应细胞之间形成物理桥梁。与细胞治疗相比，其优势是可现货供应、制造和给药更简便；劣势是半衰期较短，疗效依赖患者内源性免疫细胞状态。

实体瘤中的临床进展已经出现若干标志性成果。自体TIL联合纳武利尤单抗在晚期非小细胞肺癌首次人体I期研究中显示25%的客观缓解率，部分患者在既往PD-1治疗失败后仍获得持久控制。PRAME靶向TCR-T IMA203在葡萄膜黑色素瘤中客观缓解率达67%，中位缓解持续时间11个月。KRAS G12V特异性TCR-T在HLA-A11:01阳性、携带KRAS G12V突变的胰腺癌或结直肠癌患者中显示42.9%的客观缓解率，高剂量队列达50%，且未见3级及以上CRS。CAR-T方面，IL13Rα2 CAR-T在复发胶质母细胞瘤中经颅内和脑室内给药可实现多灶病灶退缩；Claudin 18.2 CAR-T在晚期胃肠道肿瘤随机II期研究中客观缓解率约35%，CRS多为1至2级。

2023年至2025年间，多项FDA批准显示这类疗法已进入实体瘤临床应用阶段。替本塔福司作为gp100-HLA-A02:01双特异性抗体，在转移性葡萄膜黑色素瘤中将中位总生存由16.0个月延长至21.7个月。Tarlatamab作为DLL3×CD3双特异性T细胞连接器获批用于既往治疗过的广泛期小细胞肺癌。Lifileucel于2024年成为首个获批TIL疗法，用于PD-1阻断和靶向治疗后进展的不可切除或转移性黑色素瘤，关键II期研究客观缓解率31.4%，中位缓解持续时间36.5个月。Afamitresgene autoleucel作为MAGE-A4靶向TCR-T疗法获批用于转移性滑膜肉瘤，客观缓解率43.9%，中位缓解持续时间11.6个月。

不过，实体瘤中推广仍面临多重障碍。首先是免疫抑制性肿瘤微环境，缺氧、TGF-β、IL-10、髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞均可削弱T细胞功能。其次是迁移和浸润困难，致密细胞外基质和异常血管使细胞治疗产品常滞留于肿瘤边缘，难以进入肿瘤核心。第三是抗原异质性和抗原逃逸，治疗压力可使抗原阴性克隆扩增。第四是靶向正常组织毒性，即使正常组织低水平表达靶抗原，也可能造成严重损伤。CRS、ICANS和免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多样综合征等炎症毒性，也显著压缩治疗窗。

未来优化方向包括装甲CAR-T、基因编辑、多特异性设计、异体CAR-T、mRNA CAR递送和新一代连接器。装甲CAR-T可表达IL-12、IL-18或显性负性TGF-β受体，以抵抗免疫抑制；CRISPR编辑可增强持久性、降低耗竭并构建通用型细胞产品；双靶点或逻辑门CAR可减少抗原逃逸和正常组织毒性。连接器方面，半衰期延长、间歇给药、共刺激结构域、NK细胞连接器和多特异性分子可能进一步提高疗效并降低毒性。

总体来看，过继性细胞治疗和免疫细胞连接器正在成为实体瘤免疫治疗的重要组成部分。它们已经证明了可行性、可扩展性和临床活性，但真正广泛应用仍取决于抗原发现、生物标志物选择、临床前模型、递送技术、毒性管理和生产物流体系的持续进步。