卵巢去势或抑制对乳腺癌复发和生存的影响：23项随机试验、15000名女性的个体患者数据荟萃分析

在雌激素受体阳性早期乳腺癌女性中，手术、放疗和必要时化疗之后，辅助内分泌治疗可以显著改善生存。绝经后女性中，芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素生成，其疗效优于选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬；但在绝经前女性中，由于卵巢仍持续产生雌激素，单用芳香化酶抑制剂并无疗效。虽然他莫昔芬在绝经前女性中有效，但循环雌激素对复发风险的影响，尤其是在接受他莫昔芬治疗者中的影响，以及进一步抑制卵巢功能能否继续降低复发风险，仍存在不确定性。早期试验主要评估通过手术切除卵巢或卵巢照射实现不可逆卵巢去势的作用，而较新的试验则多采用促性腺激素释放激素激动剂，以可逆的药物方式抑制卵巢雌激素生成。既往EBCTCG基于个体患者数据的荟萃分析显示，在没有其他全身治疗的情况下，卵巢去势或抑制可减少乳腺癌复发和死亡；但随后关于GnRHa药物性卵巢抑制和卵巢照射的综述并未显示明确获益。因此，卵巢去势与药物性卵巢抑制的相对疗效、长期获益是否超过生活质量和非癌死亡方面的潜在不良影响，以及在化疗和他莫昔芬基础上加入卵巢功能抑制的价值，仍需要进一步明确。

本研究按照个体参与者数据系统综述和荟萃分析规范进行。研究者系统检索文献数据库、期刊和会议摘要，并与乳腺癌研究者沟通，以纳入已发表和未发表的随机试验。主要分析纳入2010年1月1日前开始入组、以复发或死亡为主要结局、比较卵巢功能抑制与不抑制的早期乳腺癌随机试验。研究者收集每位患者的随机分组日期、分配治疗、年龄、肿瘤直径、分级、组织学、腋窝淋巴结状态、ER、PR和HER2状态、随访时间、乳腺癌复发日期和部位、其他第二原发癌以及死亡日期和死因。预设主要结局包括侵袭性乳腺癌复发、乳腺癌死亡、其他死亡和全因死亡；无记录复发而死因不明者被归为乳腺癌死亡，因为该年龄段其他死因较少。

主要分析限于随机化时为绝经前、年龄小于55岁、肿瘤为ER阳性或ER状态未知的女性。研究共识别27项无混杂设计的卵巢功能抑制对照试验，入组时间为1948年至2014年；其中25项提供个体数据，覆盖19235名随机患者。排除仅纳入绝经后女性的2项试验，以及年龄55岁及以上、随机化时已绝经或ER阴性患者后，主要分析最终纳入23项试验中的15075名女性。敏感性分析显示，被排除人群未从卵巢功能抑制中获益。

由于随机化时为绝经前但随后接受化疗的女性，可能在开始卵巢功能抑制前已经出现化疗诱导性绝经，研究者并未简单地按“是否化疗”解释结果，而是根据开始卵巢功能抑制时绝经前状态是否仍然明确，将主要分析中的患者分为两类。第一类为“确认绝经前”人群，即患者未在随机化后接受化疗，或虽接受化疗但随后通过血清雌二醇、促卵泡激素水平以及阴道出血史等方法确认仍为绝经前。这类患者合计7442例，中位随访时间为11.0年，中位年龄为42岁。第二类为“绝经前状态未确认”人群，即患者随机化时为绝经前、随后接受化疗，但化疗后未重新确认是否仍为绝经前。这类患者合计7633例，中位随访时间为11.2年，中位年龄为43岁，多数接受CMF方案；由于这类化疗可能诱导闭经或绝经，其中相当一部分患者在真正开始卵巢功能抑制前，可能已经因化疗进入绝经状态。

在全部15075名符合主要分析条件的女性中，与未接受卵巢功能抑制相比，分配接受卵巢功能抑制使乳腺癌复发率降低18%（RR 0.82，95%CI 0.77–0.87，p<0.00001），15年绝对复发风险由41.9%降至36.5%；乳腺癌死亡率降低14%（RR 0.86，95%CI 0.80–0.93，p=0.0009），15年乳腺癌死亡风险由34.4%降至31.3%。不过，这一总体平均效应并不能完全代表所有患者，因为卵巢功能抑制的获益大小明显受到两个因素影响：一是开始OFS时绝经前状态是否仍然明确，二是是否同时使用他莫昔芬。

对于开始卵巢功能抑制时绝经前状态已确认、且未分配他莫昔芬的女性，卵巢功能抑制使复发率较对照下降39%（RR 0.61，95%CI 0.52–0.71，p<0.0001），15年复发风险为39.1%对56.5%；乳腺癌死亡也相似下降（RR 0.65，95%CI 0.56–0.76，p<0.0001），15年乳腺癌死亡率为35.9%对49.0%。在已确认绝经前且接受他莫昔芬的女性中，随机加入卵巢功能抑制后复发率降低21%（RR 0.79，95%CI 0.70–0.91，p=0.0008），15年复发绝对风险降低5.9个百分点（24.8%对30.7%）；乳腺癌死亡率降低16%，但未达到统计学显著性（RR 0.84，95%CI 0.69–1.02，p=0.080）。在化疗后未确认绝经前状态的女性中，卵巢功能抑制虽然也降低复发风险（RR 0.91，95%CI 0.84–1.00，p=0.042），但对乳腺癌死亡影响较小（RR 0.96，95%CI 0.88–1.05，p=0.38）。这说明，如果患者在化疗后实际上已经绝经，那么额外加入卵巢功能抑制所能带来的增量获益可能被稀释；而在确认仍为绝经前的患者中，OFS的作用更清楚。

按年龄分析显示，在确认绝经前且未使用他莫昔芬者中，45岁以下女性复发降低42%（RR 0.58，95%CI 0.47–0.70，p<0.0001），45–54岁女性降低35%（RR 0.65，95%CI 0.52–0.82，p=0.0003）。在使用他莫昔芬者中，获益同样似乎在45岁以下女性更明显，RR为0.73（95%CI 0.63–0.86，p=0.0002），而45–54岁女性为0.95（95%CI 0.75–1.21，p=0.67），尽管年龄交互检验未达显著。对于确认绝经前、年龄小于45岁且接受他莫昔芬的女性，加入卵巢功能抑制使远处复发降低约四分之一（RR 0.77，95%CI 0.64–0.93，p=0.0067），乳腺癌死亡同样降低（RR 0.74，95%CI 0.58–0.94，p=0.012），全因死亡也改善（RR 0.72，95%CI 0.57–0.90，p=0.0045），10年死亡率为9.4%对12.2%。非乳腺癌死亡率每年低于0.1%，未因卵巢功能抑制而显著增加。

在接受他莫昔芬且确认绝经前的女性中，卵巢功能抑制对远处、局部区域和对侧乳腺复发均有降低作用；0–4年复发降低具有统计学和临床意义，并持续至5–9年和10–14年。按淋巴结状态、肿瘤大小、分级、ER/PR状态、既往化疗、HER2状态以及卵巢功能抑制方式分层，比例风险降低未见显著差异。关于卵巢功能抑制方式，研究将手术或放疗导致的卵巢去势/消融与GnRHa等药物性卵巢抑制进行比较，结果显示二者均有复发风险降低趋势，且两类方式之间未见显著异质性；Figure 5中，卵巢去势/消融组的复发风险比约为0.80，药物性抑制组约为0.74，异质性检验χ²=0.5，p=0.47。换言之，现有随机证据没有显示手术、放疗或药物抑制之间存在明确疗效差异，但由于相关亚组人数有限、试验年代和治疗背景不同，尤其多数药物性卵巢抑制试验采用2–5年GnRHa，本文不能据此判断某一种去势或抑制方式疗效更优。HER2资料较少，且多数试验在曲妥珠单抗可及前完成，但HER2阳性患者的获益至少不低于HER2阴性患者。

总体上，未见卵巢功能抑制增加非乳腺第二原发癌或已知非乳腺癌死因死亡。毒性记录在不同试验间差异较大，较新的他莫昔芬加卵巢功能抑制对比他莫昔芬试验中，不良事件报告相对一致；加入卵巢功能抑制与更高级别潮热增加一致相关，而体重增加、肌肉骨骼症状、疲乏、失眠及神经精神毒性等并未显示一致增加。研究结论是：对于ER阳性早期乳腺癌的绝经前女性，即使已接受化疗或他莫昔芬，卵巢功能抑制仍可显著降低15年复发和死亡风险；这一获益在开始OFS时确认仍为绝经前的女性中最为明确，尤其是45岁以下且接受他莫昔芬的患者。不同卵巢功能抑制方式的获益方向总体一致，目前没有可靠证据支持某一种方式明显优于另一种方式。这些长期随机证据可为临床指南以及医生与患者之间的个体化治疗讨论提供依据。