News | 从减重到抗炎：GLP-1受体激动剂在皮肤病中的应用

最新研究表明，GLP-1R在皮肤角质形成细胞、毛囊结构，以及炎症部位浸润的免疫细胞上均有表达。在分子层面，GLP-1RAs的抗炎作用涉及多条关键通路（图1）：

GLP-1 受体的激活通过cAMP/PKA/CREB途径抑制NF-κB的活性，同时减少细胞因子的产生，从而发挥抗炎作用。在角质形成细胞中，GLP-1受体激动剂通过激活AMPK来抑制NF-κB、JAK2/STAT3和SOCS3信号通路。此外，AMPK依赖性通路还能促进自噬、血管生成和细胞保护作用，进而降低氧化应激、细胞死亡及整体炎症反应。

此外，GLP-1RAs还能调节多种慢性皮肤病的核心通路——IL-23/Th17/IL-17轴，减少能够产生IL-17的免疫细胞数量，进一步缓解炎症。

▸ 基于人群的分析显示，使用GLP-1RAs可显著降低银屑病和银屑病关节炎的发病风险，降幅约为40%-60%。GLP-1RAs的起效速度快，部分患者用药后48小时内瘙痒就明显减轻，远早于体重变化。

▸ 一项队列研究显示，司美格鲁肽治疗6个月后，患者的PASI和皮肤疼痛均显著改善，即使在校正了体重减轻的百分比后，患者的PASI评分、皮肤病生活质量指数（DLQI）以及情绪状况的改善效果仍然具有统计学意义。这表明，司美格鲁肽具有独立于体重减轻的作用机制。

▸ 当然，也有文献报道过罕见的矛盾反应——个别患者用药后皮损反而加重，提示免疫治疗需要个体化监测。

▸ 多中心数据显示，GLP-1RAs治疗后约60%-62%的患者可产生临床应答。以利拉鲁肽为例，患者使用后的疼痛VAS评分从5.6降至3.2，还可使患者的Hurley 分期有所改善：平均值从 2.6 下降到了 1.1。

▸ 除了抗炎和减重，GLP-1RAs还能直接作用于皮脂腺，减少皮脂分泌。研究显示，24个月司美格鲁肽治疗后，患者的皮脂分泌量从186.45 μg/cm²显著降至138.56 μg/cm²。

▸ 近60%的受调查患者表示，GLP-1RAs疗法显著减轻了HS对他们社交和生活的负面影响。使用GLP-1RAs一年后，HS患者的急诊就诊和住院的频率分别从11.9%下降到了3.7%。遗憾的是，临床实践中存在巨大的治疗缺口：约72.3%的HS患者符合GLP-1RAs治疗指征，但最终只有22.1%获得处方。

▸ 除了改善胰岛素抵抗，GLP-1RAs还可调节Th2和Th17介导的炎症反应，而这正是AD患者瘙痒和红斑的主要原因。

▸ GLP-1类似物能改善肠道菌群，增加产短链脂肪酸的细菌，进而上调丝聚蛋白和紧密连接蛋白的表达，帮助恢复皮肤屏障。同时，改善肠道屏障完整性，减少LPS毒素入血，从源头减轻触发AD发作的系统炎症。

▸ 针对肥胖症患者的研究表明，改善血糖控制并配合减重，可能减少全身性和局部使用糖皮质激素的需要，最终缓解AD的临床症状。

部分研究指出，使用GLP-1RAs后，患者的头发生长状况有所改善，同时患者对传统脱发疗法的依赖程度也有所降低，但也有一些研究表示，开始使用GLP-1RAs治疗之后可能会出现脱发风险。

▸ GLP-1RAs主要会引起胃肠道和皮肤方面的不良反应。最常见的皮肤不良反应类包括注射部位的红斑、瘙痒以及局部皮疹等。这些反应通常较轻微、短暂，且容易处理，因此很少需要中断治疗。研究表明，GLP-1RAs可能与更广泛的皮肤不良反应有关，包括荨麻疹、血管性水肿、全身性过敏反应，以及天疱疮和类天疱疮等罕见的免疫介导性疾病。

GLP-1R信号通路是一种具有多重调节功能的机制，可能参与皮肤生物学的各个方面。目前还不能将GLP-1RAs视为银屑病、AD或HS的一线替代疗法。现阶段，它们最有可能的角色是辅助治疗，尤其适合合并肥胖、糖尿病的皮肤病患者。

未来需开展更大规模、设计良好的临床研究，来精确确定GLP-1RAs的疗效，以及它们在皮肤病治疗方案中的位置。

供稿：Serine

审核：Joy

排版：Vanessa