免疫耐药新选择：CTLA-4有望克服免疫耐药

研究封面

非小细胞肺癌可进一步细分为鳞癌及非鳞癌患者，对于驱动基因突变阴性的鳞状细胞癌患者，当前标准治疗为免疫检查点抑制剂单药联合或序贯化疗，患者疾病进展后，标准治疗为多西他赛或在此基础上联合雷莫西尤单抗，但患者获益有限，中位OS为8.0~9.4个月，gotistobart是一款针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，其酸性pH敏感的作用机制可避免 CTLA-4 和抗 CTLA-4 抗体在溶酶体中被降解，从而同时保护 CTLA-4 分子和抗体。在前期动物实验中该药展示了比初代CTLA-4更好的抗肿瘤活性及更低的免疫相关不良反应。在临床前研究中，27例可评估的转移性非小细胞肺癌患者，在接受含铂双药及免疫检查点抑制剂治疗后，接受单药gotistobart治疗的ORR为29.6%，DCR为70.4%，这项III期临床研究旨在评估 gotistobart在免疫检查点抑制剂及含铂双药化疗耐药的驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性，本次报道该药在鳞癌患者中的疗效。

研究包括I期和II期设计。I期阶段主要探索gotistobart的推荐给药剂量。共计120例患者按1:1:1的比例进行随机分别接受3 mg/kg， Q3W或6 mg/kg， Q3W的研究药物治疗，期中，前两周给予10 mg/kg Q3W的负荷剂量。多西他赛为标准剂量，入组10例患者后，基于独立数据委员会的建议，3 mg/kg，Q3W的剂量被放弃。随后在Ib期临床研究中，继续以1:1的比例探索6 mg/kg，Q3W与多西他赛相比的疗效及安全性，前两周同样给予10 mg/kg负荷剂量。其他入组标准包括年龄大于等于18周岁，驱动基因突变阴性，既往接受过免疫检查点抑制剂及含铂双药化疗后出现疾病进展，其中免疫检查点抑制剂的治疗持续时间应大于等于12周。基于前期研究结果，6 mg/kg，Q3W为标准剂量，其中前2周给予10 mg/kg的负荷剂量，多西他赛为75 mg/m2。随机对照阶段，主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、ORR、安全性。

共计87例患者随机并纳入分析，gotistobart组和多西他赛组的中位年龄分别为64.0岁和68.5岁，PD-L1＜1%人群占比分别为31.1%和26.2%，PD-L1表达1~49%的人群占比分别为17.8%和7.1%，≥50%的人群占比分别为15.6%和28.6%。既往接受过一线治疗比例分别为66.7%和71.4%，二线治疗比例分别为31.1%和19.0%，大于等于三线比例分别为2.2%和9.5%。基线有脑转移比例分别为13.3%和9.5%。全组中位随访时间14.5个月，两组中位OS分别为未达到和10.0个月，HR=0.46，P=0.0102，12个月OS率分别为63.1%和30.3%。

这项研究发现，gotistobart单药对于免疫检查点抑制剂耐药的晚期鳞癌患者提供了有临床意义的获益。