2026 ASCO丨口头报告之胃、食管、胰腺

QLS31905是一种Claudin18.2/CD3双特异性抗体，在I期试验中针对Claudin18.2阳性胃肠肿瘤患者显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效。本文报告QLS31905联合化疗一线治疗Claudin18.2阳性胰腺癌（PC）和胃癌（GC）患者的安全性和有效性。

这项Ib/II期研究入组了Claudin18.2阳性（定义为肿瘤细胞中≥1%的细胞染色，且强度≥1+）的局部晚期不可切除或转移性PC和GC，且未接受过系统性抗肿瘤治疗的患者。PC患者接受QLS31905 350 μg/kg、500 μg/kg或800 μg/kg，每2周或每3周一次，联合吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇（队列1）。GC患者接受QLS31905 500 μg/kg或800 μg/kg，每3周一次，联合奥沙利铂和卡培他滨（队列2）。主要终点为Ib期的最大耐受剂量（MTD）和推荐II期剂量（RP2D），以及II期的客观缓解率（ORR）。

截至2025年12月11日，共入组88例PC患者和43例GC患者，两组未发生剂量限制性毒性，未达到MTD。PC和GC患者的RP2D均确定为800 μg/kg，每3周一次。队列1和队列2中，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为63例（71.6%）和26例（60.5%）。队列1中有10例（11.4%）、队列2中有4例（9.3%）因TRAEs中止任何研究治疗。两个队列均未发生与QLS31905相关的死亡。

在82例可评估疗效的PC患者中，ORR和疾病控制率（DCR）分别为59.8%（95% CI：48.34%-70.44%）和89.0%（95% CI：80.18%-94.86%）；中位无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）分别为8.74个月（95% CI：7.16-10.71）、8.94个月（95% CI：5.32-NE）和15.87个月（95% CI：13.14-NE）。队列1中15例Claudin18.2低表达患者的ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为60.0%（95% CI：32.29%-83.66%）、93.3%（95% CI：68.05%-99.83%）、11.04个月（95% CI：7.33-NE）和15.61个月（95% CI：3.98-NE）。在43例可评估疗效的GC患者中，ORR和DCR分别为74.4%（95% CI：58.83%-86.48%）和93.0%（95% CI：80.94%-98.54%）。中位PFS和DoR分别为10.09个月（95% CI：6.87-NE）和未达到。队列2中9例Claudin18.2低表达患者的ORR、DCR、中位PFS和9个月PFS率分别为77.8%、100%、未达到和83.33%。

QLS31905联合化疗一线治疗Claudin18.2阳性PC和GC患者显示出可控的安全性和潜在的疗效。一项针对PC患者的III期试验正在进行中，以进一步确认QLS31905的有效性和安全性。

ZG006是一种创新的三特异性T细胞衔接器（Tri-TCE），靶向肿瘤细胞上的两个不同DLL3表位以及T细胞上的CD3（DLL3/DLL3/CD3），旨在桥接肿瘤细胞与T细胞，从而介导T细胞对肿瘤细胞的特异性杀伤。本研究是在难治性神经内分泌癌（NEC）中开展剂量优化研究。

本研究是一项随机、多中心、开放标签的II期研究，纳入至少接受过一线治疗后失败的NEC患者。患者按1:1随机分组，接受每两周一次10 mg或30 mg的ZG006治疗，之前均给予1 mg的预激剂量。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）。报告结果基于64例至少接受过一次ZG006治疗的患者。生物标志物相关疗效分析以肿瘤细胞中DLL3染色（使用研究性抗DLL3抗体SP347，罗氏诊断）≥50%为阈值。

截至2025年9月10日，共64例患者（每个剂量组32例）随机分组并接受了至少一次ZG006治疗。中位年龄56岁（范围：25-72岁），其中35例（54.7%）为男性。所有患者均接受过≥1线全身治疗，65.6%既往接受过抗PD-(L)1治疗。10 mg组和30 mg组确认ORR分别为21.9%（7/32）和37.5%（12/32）；疾病控制率（DCR）分别为40.6%（13/32）和62.5%（20/32）。在19例缓解者中，原发肿瘤部位包括宫颈（8例）、胆囊（4例）、胃（3例）、直肠（3例）和结肠（1例）。肿瘤细胞DLL3染色≥50%的患者具有更高的ORR、DCR和无进展生存期（PFS）。10 mg组和30 mg组确认ORR分别为33.3%（6/18）和56.3%（9/16）；DCR分别为50.0%（9/18）和75.0%（12/16）；中位随访6.4个月时，中位PFS分别为3.02个月和8.41个月。两组的中位缓解持续时间（DoR）在数据截止时尚未达到。所有患者均发生了治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的事件为发热、细胞因子释放综合征（CRS）和贫血。大多数CRS为1-2级，仅发生4例3级CRS，经支持治疗后缓解。TRAEs导致15例（23.4%）患者治疗中断，2例（3.1%）患者永久停药（每个剂量组各1例）。未发生5级TRAE。两个剂量组之间的安全性特征未见显著差异。

在既往经治的NEC患者中，ZG006显示出稳健且持久的疗效和可控的安全性，30 mg剂量组疗效更优。在DLL3阳性肿瘤细胞≥50%的患者中，确认ORR达56.3%，中位PFS为8.41个月，这些数据尤其令人鼓舞，支持以30 mg剂量在该患者人群中进一步开发ZG006。

PD-1抑制剂联合化疗是目前HER2阴性胃/胃食管交界处癌（G/GEJ）的一线标准治疗。已知前列腺素E₂（PGE₂）-EP4信号通路可通过诱导MDSCs和M2型巨噬细胞分化来形成免疫抑制性肿瘤微环境，可能导致免疫治疗耐药。ONO-4578是一种EP4拮抗剂，通过抑制PGE₂-EP4信号通路，有望调节肿瘤免疫抑制环境并增强PD-1抑制剂的疗效。I期试验中，在G/GEJ癌患者中加用ONO-4578，可能增强NIVO的疗效。本研究旨在评估ONO-4578联合NIVO及化疗对比安慰剂联合NIVO及化疗一线治疗不可切除晚期/复发性G/GEJ癌的疗效和安全性。

ONO-4578-08研究是一项在日本、韩国和台湾地区开展的随机、双盲、II期试验。未接受过化疗的HER2阴性晚期/复发性G/GEJ癌患者，按2:1的比例随机分配至ONO-4578组或安慰剂组，分层因素包括PD-L1表达水平（CPS < 5 vs CPS ≥ 5）、ECOG体能状态（0 vs 1）及有无腹膜转移（是 vs 否）。各组患者每日一次接受ONO-4578 40 mg或安慰剂，同时所有患者均接受NIVO 360 mg（每3周一次）及化疗（SOX [替吉奥+奥沙利铂] / CAPOX [卡培他滨+奥沙利铂]）。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），检验效能（双侧α = 0.10）设定为计划入组210例患者、发生117个事件时检测到风险比（HR）为0.65时；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。

在2023年12月至2024年9月期间，共有226例患者入组（ONO-4578组150例，安慰剂组76例）。中位随访8.5个月时，ONO-4578组的PFS显著长于安慰剂组，风险比为0.67（90% CI：0.48–0.92；P = 0.040；中位PFS：9.0 vs 6.9个月）。至少随访7.4个月时，OS结果有利于ONO-4578组（中位OS：未达到 vs 12.7个月；HR为0.60 [95% CI：0.37–0.96]）。ONO-4578组的ORR也更高（62.0% vs 48.7%）。ONO-4578组最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为腹泻（55.7% vs 45.3%）、贫血（55.0% vs 34.7%）和周围感觉神经病变（50.3% vs 46.7%）。ONO-4578组和安慰剂组的严重TEAEs发生率分别为53.7%和42.7%。

在未经治疗的HER2阴性不可切除晚期/复发性G/GEJ癌患者中，与安慰剂联合NIVO及化疗相比，ONO-4578联合NIVO及化疗显著改善了PFS，且未发现新的安全性问题。临床试验信息：NCT06256328。