新辅助哌柏西利联合阿那曲唑治疗内分泌耐药性ER+/HER2-乳腺癌的疗效生物标志物

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本文属于「ONCO前沿」分类，涉及关键词：哌柏西利、阿那曲唑、乳腺癌、生物标志物、耐药。

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新辅助哌柏西利联合阿那曲唑治疗内分泌耐药性ER+/HER2-乳腺癌的疗效生物标志物

来源：ONCO前沿

关键词：

2026年1月27日，《自然·通讯》杂志在线发表了一项关于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在ER+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中的重要研究成果“Biomarkers of response to neoadjuvant palbociclib plus anastrozole in endocrine-resistant estrogen receptor-positive/HER2-negative breast cancer: a phase 2 trial”。该研究聚焦于对标准内分泌治疗已产生耐药的乳腺癌患者群体，探索了阿那曲唑联合哌柏西利新辅助治疗的疗效、潜在耐药机制以及可预测治疗反应的生物标志物。

CDK4/6抑制剂联合治疗的耐药机制

CDK4/6抑制剂的出现，显著改善了雌激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者的预后。然而，原发性与获得性耐药仍是临床面临的严峻挑战。为了深入探究这一问题，研究团队开展了NeoPalAna内分泌耐药队列研究。该研究共入组34例临床Ⅱ/Ⅲ期ER+/HER2-乳腺癌患者，这些患者均对至少4周的标准新辅助内分泌治疗耐药。所有患者接受阿那曲唑联合哌柏西利的新辅助治疗，并在治疗过程中进行系列活检分析。

核心发现：57.6%患者达到细胞周期完全停滞，耐药与特定分子特征相关

研究的主要终点是治疗第1周期第15天达到完全细胞周期停滞（定义为Ki67指数≤2.7%）。结果显示，57.6%的患者（19/33）达到了这一目标，满足了预设的研究终点。研究人员进一步对比了敏感与耐药患者的特征。耐药组（C1D15时Ki67 > 10%）患者的肿瘤往往具有更高的病理分级（G3）、更高的基线Ki67水平，并且PAM50分子分型多为非腔型（特别是基底样亚型）。通过深入的转录组和蛋白质组学分析，研究发现耐药肿瘤存在雌激素受体信号活性降低，同时细胞周期相关通路、mTOR信号、干扰素通路、JAK/STAT通路以及多个免疫检查点分子（如IDO1）的表达显著上调。这提示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的耐药并非单一原因造成，而是涉及细胞增殖、代谢和肿瘤微环境免疫调节等多个层面的复杂网络失调。

构建并验证33基因预测标签

基于基线肿瘤组织的RNA测序数据，研究团队成功构建了一个由33个基因组成的特征集。该基因集能够有效地区分对联合治疗敏感或耐药的患者。更为重要的是，这一基因标签集在一个独立的、包含151例接受一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的转移性乳腺癌患者队列中得到了验证。分析显示，高基因标签评分与显著缩短的无进展生存期和总生存期密切相关，证明了其强大的预后预测价值。

治疗新思路：JAK/STAT通路抑制剂或可克服耐药

在机制探索中，研究团队发现干扰素和炎症信号通路在耐药肿瘤中异常活跃。为了验证靶向该通路的治疗潜力，他们在实验室中构建了CDK4/6抑制剂耐药的乳腺癌细胞模型，并测试了多种JAK抑制剂的效果。其中，帕克替尼（pacritinib，一种JAK2/IRAK1双靶点抑制剂）显示出显著的抗肿瘤活性，不仅能够抑制STAT3的磷酸化，还能下调细胞周期蛋白D1的表达。在患者来源的肿瘤类器官模型中，帕克替尼同样表现出良好的效果，为临床逆转CDK4/6抑制剂耐药提供了新的潜在策略。

图1 | NeoPalAna内分泌耐药队列的CONSORT流程图

图2 | 阿那曲唑联合哌柏西利敏感与耐药病例的基线PAM50亚型、差异表达基因及通路比较

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短评与讨论

本研究深入ER+/HER2-乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药的“深水区”，其亮点在于：首先，研究设计聚焦于“已证实内分泌耐药”这一难治群体，结论更具临床针对性；其次，采用了多组学整合分析，从基因组、转录组、蛋白质组到肿瘤微环境，立体化勾勒出耐药图谱，揭示其涉及增殖、代谢、免疫等多维度失调的复杂性；最后，不仅发现了生物标志物，更在细胞和类器官模型上探索了基于机制（JAK抑制剂）的克服策略，完成了从“发现问题”到“探索解决方案”的闭环。然而，研究也存在一定的局限性，例如样本量较小（尤其耐药组仅11例），可能影响部分统计结果的稳健性；新辅助治疗以Ki67短期变化为主要终点，其与长期生存结局的关联仍需进一步验证。

参考文献

1. Tim, Kong,Alex, Mabry,Maureen, Highkin et al. Biomarkers of response to neoadjuvant palbociclib plus anastrozole in endocrine-resistant estrogen receptor-positive/HER2-negative breast cancer: a phase 2 trial.[J] .Nat Commun, 2026, 17: 949.

撰写丨陈博

责任编辑丨郭筝

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2026-06-06

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