泽尼达妥单抗联合或不联合替雷利珠单抗治疗HER2阳性胃食管腺癌

在晚期胃食管腺癌（包括胃、胃食管连接部及食管腺癌）患者中，大约20%的患者肿瘤为HER2阳性，表现为免疫组织化学评分（IHC）3+或IHC评分2+且原位杂交（ISH）阳性。十多年来，这类患者的标准一线治疗方案一直是铂类化疗联合HER2靶向单克隆抗体曲妥珠单抗。近期研究显示，将PD-1抑制剂帕博利珠单抗加入曲妥珠单抗联合化疗可延长PD-L1联合阳性评分≥1的患者生存期。然而，该患者群体的总体预后仍不理想，中位无进展生存期约为10个月，中位总生存期约为20个月。

泽尼达妥单抗是一种双特异性IgG1类抗体，可与HER2的第2和第4胞外结构域结合，形成跨分子结合，从而促使HER2蛋白聚集。前临床研究表明，泽尼达妥单抗可通过抗体介导的内吞和降解降低下游信号传导，并通过补体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性及吞噬作用增强免疫介导的肿瘤细胞杀伤。泽尼达妥单抗在HER2高表达和低表达的细胞系中均表现出抗肿瘤活性。替雷利珠单抗是一种PD-1抑制剂，其Fc段经过工程化改造，以减少与巨噬细胞Fcγ受体的结合，从而降低抗体依赖性细胞吞噬并可能限制获得性耐药。在3期RATIONALE-305试验中，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了HER2阴性晚期胃或胃食管连接部腺癌患者的总体生存期。临床前模型显示，HER2靶向抗体可增强肿瘤免疫原性，提高抗原呈递和T细胞活化，从而增强PD-1抑制疗效。基于此推测，泽尼达妥单抗的免疫介导作用（包括补体依赖性细胞毒性）与替雷利珠单抗的PD-1抑制作用联合，可进一步增强HER2阳性胃食管腺癌患者的抗肿瘤免疫。

HERIZON-GEA-01是一项国际、多中心、开放标签、随机、活性对照的3期临床试验。入组患者≥18岁，病理确诊为不可切除、局部晚期、复发或转移的HER2阳性胃、胃食管连接部或食管腺癌。HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+且ISH阳性。患者需符合ECOG体能状态评分0-1。患者随机分为1:1:1三组：泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗加化疗、泽尼达妥单抗加化疗、曲妥珠单抗加化疗。随机分层因素包括地理区域（亚洲/欧盟或北美/其他）、中心评估的HER2状态（IHC 3+ vs. IHC 2+ ISH阳性）及ECOG评分（0 vs. 1）。化疗方案由研究者选择，采用21天周期的卡培他滨加奥沙利铂或氟尿嘧啶加顺铂。泽尼达妥单抗按体重<70kg 1800mg，≥70kg 2400mg静脉注射，替雷利珠单抗 200mg静脉注射，每3周一次。曲妥珠单抗初始负荷8mg/kg，随后6mg/kg每3周一次。所有泽尼达妥单抗组患者均接受预防性输液反应药物（糖皮质激素、抗组胺药及对乙酰氨基酚）及腹泻预防（第1个周期口服洛哌丁胺4mg每日两次，持续7天）。

试验纳入的主要终点为由盲法独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS），次要终点包括研究者评估的PFS、确认的客观缓解率及缓解持续时间、安全性等。肿瘤评估每6周一次，前54周使用CT或MRI，之后每9周一次，直至疾病进展。安全性评估涵盖整个治疗周期至最后一次用药后30天，按NCI CTCAE v5.0分级。

试验设计约招募918例患者以确保比较泽尼达妥单抗加化疗与曲妥珠单抗加化疗的死亡风险比0.80的统计效能为65%。PFS分析完成时，所有患者至少随访7个月，达到预定事件数。最终OS分析计划进行三次预设分析（两次中期分析，一次最终分析），PFS不做额外分析。统计采用Kaplan-Meier方法、Log-rank检验及O’Brien-Fleming alpha消耗函数进行多重中期分析控制I型错误。

2021年12月3日至2025年2月17日，共914例患者在225个中心入组，302例分至泽尼达妥单抗–替雷利珠单抗–化疗组，304例分至泽尼达妥单抗–化疗组，308例分至曲妥珠单抗–化疗组。各组患者基线特征平衡，大部分为HER2 IHC 3+（82.8%），PD-L1 TAP≥1%的比例分别为61.9%、58.6%和61.0%。89.5%的患者使用卡培他滨加奥沙利铂方案。

截至数据截止日期（2025年10月1日），仍在接受治疗的患者比例分别为29.1%、22.7%及12.0%。治疗终止最常见原因为疾病进展。随后的免疫检查点抑制剂使用率分别为2.3%、8.6%和14.6%；随后的HER2靶向治疗使用率分别为12.9%、23.0%和29.2%。

随访中位时间25.9个月，BICR评估PFS，泽尼达妥单抗–替雷利珠单抗–化疗组中位PFS为12.4个月（95% CI 9.8-18.5），泽尼达妥单抗–化疗组为12.4个月（95% CI 9.8-14.5），曲妥珠单抗–化疗组为8.1个月（95% CI 7.0-8.9），HR分别为0.63和0.65，均P<0.001。18个月PFS估计生存率分别为43.9%、38.0%和20.9%。研究者评估结果与BICR一致。首期中期分析显示OS，泽尼达妥单抗–替雷利珠单抗–化疗组中位OS为26.4个月（95% CI 21.5-30.3），曲妥珠单抗–化疗组为19.2个月（95% CI 16.8-21.8），HR 0.72，P=0.004；泽尼达妥单抗–化疗组中位OS 24.4个月（95% CI 20.4-30.0），与曲妥珠单抗组差异不显著（HR 0.80，P=0.06）。24个月估计OS分别为54.3%、50.3%及38.8%。盲法独立中心评审确认客观缓解率分别为70.7%、69.6%和65.7%，完全缓解率分别为19.6%、17.1%和11.0%，缓解中位持续时间分别为20.7、14.3及8.3个月。

安全性分析显示，任何级别不良事件发生率≥98%，3级或以上不良事件发生率泽尼达妥单抗–替雷利珠单抗–化疗组83.3%，泽尼达妥单抗–化疗组73.8%，曲妥珠单抗–化疗组74.5%。严重不良事件发生率分别为58.5%、49.2%及42.4%。因不良事件停止HER2靶向治疗者分别为13.3%、10.5%及5.6%，因不良事件导致替雷利珠单抗停药者为17.0%。腹泻为最常见3级及以上不良事件，发生率分别为24.8%、20.0%及12.9%。输液反应3级及以上分别为1.7%、2.3%及0.7%，左心室功能障碍发生率低。免疫介导不良事件泽尼达妥单抗–替雷利珠单抗–化疗组发生率为37.8%，大多为1-2级，≥3级发生率12.2%。药物相关5级事件（死亡）泽尼达妥单抗–替雷利珠单抗–化疗组为2.4%，泽尼达妥单抗–化疗组0.3%，曲妥珠单抗–化疗组1.3%。

该3期试验显示，在HER2阳性晚期胃食管腺癌患者中，泽尼达妥单抗联合化疗，无论是否加入替雷利珠单抗，均显著延长无进展生存期，与曲妥珠单抗联合化疗相比，泽尼达妥单抗–替雷利珠单抗–化疗组总生存获益显著。该研究支持泽尼达妥单抗作为一种新型HER2靶向活性药物，有潜力取代曲妥珠单抗用于一线治疗。相较于历史对照，泽尼达妥单抗组PFS和OS均显示良好趋势。安全性特征符合已知资料，预防措施有效降低了高等级输液反应和腹泻的发生。总体而言，该试验验证了泽尼达妥单抗的双重HER2靶向机制带来的临床获益，并证明联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗进一步改善患者生存。