第四代EGFR抑制剂JIN-A02：针对C797S耐药及脑转移的新策略

本研究报道了一种突变选择性第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂JIN-A02，用于克服EGFR_C797S介导的获得性耐药，并在颅内模型中显示出显著抗肿瘤活性。EGFR-TKI已成为EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的核心治疗策略，但多数患者在接受第三代药物奥希替尼后仍会出现耐药，其中C797S突变通过破坏药物与ATP结合位点的共价结合，成为当前临床最具挑战性的靶向耐药机制之一。由于缺乏获批靶向方案，疾病进展后通常只能转入含铂化疗，因此开发新一代EGFR抑制剂具有重要临床意义。

JIN-A02是一种可口服、可逆结合的第四代EGFR-TKI，可选择性抑制C797S及T790M等耐药突变。研究在工程化细胞模型、患者来源细胞系、皮下及颅内异种移植模型以及早期临床研究中系统评估其活性与安全性。在体外实验中，JIN-A02在EGFR_E19del/C797S、L858R/C797S以及三重突变E19del/T790M/C797S模型中均表现出显著抗增殖作用，IC90处于百纳摩尔级别，并能持续抑制EGFR磷酸化及下游ERK、AKT信号通路，而奥希替尼在C797S背景下难以实现深度抑制。

在患者来源细胞系YU-1097以及CRISPR构建的PC9_DC模型中，JIN-A02仍保持稳定抗肿瘤活性，而奥希替尼即使在高浓度下也难以达到90%抑制水平。长期克隆形成实验进一步显示，JIN-A02可显著减少克隆数量和体积，提示其对耐药细胞群具有持续抑制能力。免疫印迹结果证实，JIN-A02呈剂量依赖性抑制EGFR及其下游信号通路，而对照药物作用有限。

在体内皮下异种移植模型中，JIN-A02表现出明显的剂量依赖性抗肿瘤效果，在EGFR三重突变模型中实现显著且持久的肿瘤缩小，肿瘤生长抑制率明显优于奥希替尼。免疫组化结果显示p-EGFR和Ki67表达显著下降，提示肿瘤增殖受到有效抑制。同时，动物实验期间未观察到明显体重下降，显示出良好的耐受性，为其潜在临床安全窗口提供了支持。

考虑到EGFR突变NSCLC患者脑转移发生率较高，研究进一步建立颅内模型评估药物血脑屏障通透性。JIN-A02在脑内模型中能够迅速降低肿瘤生物发光信号，并在4周内维持持续抑制，多数动物出现接近完全的肿瘤回缩，而车辆组及奥希替尼组则以疾病进展为主。病理学分析亦显示脑内肿瘤负荷明显减少，表明该药物具有良好的颅内活性。

早期I期临床研究结果进一步支持其潜在疗效与安全性。截至2025年7月，共23例患者接受每日一次JIN-A02治疗，中位年龄64岁，女性占56.5%。研究观察到3例部分缓解及7例疾病稳定，其中一例300 mg剂量患者靶病灶缩小约45%，脑转移灶缩小约25%。ctDNA分析显示治疗后C797S和E19del突变可被清除，T790M显著下降，提示药物在分子层面的有效抑制。

在安全性方面，JIN-A02总体耐受性良好。最常见治疗相关不良事件为胃肠道反应，如腹泻、恶心和呕吐，多为低级别毒性。皮肤相关不良反应较轻，未观察到≥3级皮肤毒性。仅2例患者出现3级治疗相关不良事件，提示严重毒性发生率较低。最长治疗持续时间达651天，显示部分患者可实现长期耐受。药代动力学分析显示重复给药后血药浓度趋于稳定，未提示异常蓄积导致毒性增加的趋势。整体安全性特征显示，其毒性谱相对可管理，可能具有较理想的治疗窗。

作者指出，C797S突变仍是第三代EGFR-TKI失败后的关键挑战，尤其在与T790M顺式共存时现有治疗策略效果有限。目前多种第四代EGFR抑制剂正在开发，包括别构抑制剂、ATP竞争性抑制剂及蛋白降解策略等，但多数仍处于早期阶段。本研究显示JIN-A02在多种工程化及患者来源模型中均具有稳定活性，并在颅内模型中表现出持续抗肿瘤作用，加之早期临床研究中可接受的安全性，为其进一步临床开发提供了依据。

总体而言，JIN-A02在克服EGFR_C797S及T790M介导耐药方面表现出显著潜力，并在脑转移模型中维持良好疗效，同时具有可控的安全性和耐受性。尽管当前临床数据样本量仍有限且缺乏对照组，但研究结果支持其作为第四代EGFR-TKI在耐药EGFR突变NSCLC中的进一步探索。